Catad_tema Клинична фармакология - статии

Catad_tema Пептична язва - статии

Нестероидна гастропатия: съвременни методи за профилактика и лечение

Публикувано в сп.:
„Лекции за лекари”; Гастроентерология; номер 3; 2011 г.; стр. 10-16.

Доцент доктор. А.Ф. Логинов
Институт за напреднали медицински изследвания на Федералната държавна институция „Национален медицински и хирургичен център на името на. Н.И. Пирогов" Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Русия

Терминът "лекарствено-индуцирана гастропатия", използван в лексикона на съвременната медицина, е сборно понятие, което включва диспептичен синдром, както и ерозивни и язвени лезии на горния стомашно-чревен тракт (GIT), които се развиват при приемане на лекарства, които дразнят и увреждащ ефект върху лигавиците (MS) на стомаха и, по-рядко, на дванадесетопръстника.

По принцип промените при приема на такива лекарства могат да се определят като химически гастрит (според класификацията на Сидни), но морфологичните промени при гастрит, язва и ерозия, определени чрез светлинна микроскопия на биопсичен материал, не могат да бъдат строго характеризирани като химични. Възпалителните промени в стомашната лигавица се откриват в почти 100% от случаите при пациенти, приемащи лекарства с улцерогенни ефекти, и се различават само по тежестта и честотата на развитие на ерозивни и язвени дефекти на лигавицата.

Най-широко използваната група лекарства, които имат увреждащ ефект върху лигавиците на горния стомашно-чревен тракт, са нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС). Появата на термина „НСПВС гастропатия“ се свързва с идентифицирането на промени в структурата на стомашната лигавица, причинени от приема на НСПВС.

Вторият важен фактор, който специалистите, използващи НСПВС в медицинската практика, трябва да вземат предвид, е високата честота на животозастрашаващи усложнения, които се развиват на фона на ерозивни и язвени лезии на слузта, предимно кървене.

Релевантността на проблема с превенцията и лечението на НСПВС гастропатия е извън съмнение. Групата нестероидни противовъзпалителни средства е изключително широко търсена в ревматологичните и кардиологичните клиники, за лечение на болка и неспецифични възпалителни процеси. През последното десетилетие активно се обсъжда предписването на НСПВС за намаляване на риска от рак при пациенти с предракови процеси в колоректалната област, както генетично обусловени, така и произтичащи от заболявания в тази област. От година на година показанията за употреба се разширяват и броят на лекарствата от групата на НСПВС, които блокират "възпалителния" ензим, циклична оксигеназа тип 2 (COX-2), се увеличава.

По този начин профилактиката и правилното лечение на гастроентерологичните странични ефекти и усложнения, свързани с приема на НСПВС, са от голямо практическо значение за специалистите в различни области.

Механизми на развитие на НСПВС гастропатия

Инхибиране на производството на ензима циклооксигеназа (простагландин синтетаза). COX е ензим, който катализира синтеза в организма на биологично активни вещества - простаноиди, най-важните от които включват простагландини, тромбоксан и простациклин. Групата на простаноидите изпълнява функциите на медиатори на болката, осъществяването на възпаление на тъканите и регулирането на адекватното освобождаване на тромбоцити. За стомашно-чревния тракт най-важна е функционалната активност на един от СОХ изоензимите, циклична оксигеназа тип 1 (СОХ-1), физиологична, обикновено постоянно присъстваща в тъканите на живия организъм и осигуряваща регулирането на описаните по-горе функции . Изоформата на COX-2 не се открива в нормалните тъкани. Експресията на COX-2 се индуцира от възпалителни медиатори (липополизахариди, интерлевкин-1, фактор на туморна некроза алфа) от клетъчни субстанции на тялото (макрофаги, моноцити, съдови ендотелни клетки и др.) и причинява всички клинични прояви на възпалителни процеси - болка, повишена телесна температура, подуване, органна дисфункция.

Директен токсичен ефект.Въз основа на тяхната молекулярна структура повечето НСПВС са слаби киселини. Когато се приемат през устата в стомашното съдържимо, те лесно се йонизират, дифундират в клетките на стомашната лигавица и при достигане на определена концентрация в епителните клетки оказват пряко увреждащо действие върху вътреклетъчните органели и разрушават епителните клетки.

Системен токсичен ефект.НСПВС, независимо от формата на приложение (перорално, инжекционно, ректално, локално), навлизат в системния кръвен поток и инхибират производството на муцини, влошават микроциркулацията в стомашната лигавица, намаляват нейните трофични и репаративни свойства и по този начин намаляват пролиферацията на епителните клетки на стомашната лигавица и следователно намаляване на защитните фактори на обвивката на лигавицата.

Водещата роля в развитието на НСПВС гастропатия се дава на инхибирането на COX-1 чрез намаляване на синтеза на защитни (цитозащитни) простагландини PGE1 и PGE2, които регулират синтеза на муцини, регионалния кръвен поток и секрецията на бикарбонат. Ацетилсалициловата киселина (ASA) с право се счита за "прародител" на НСПВС. Популярността и търсенето на това лекарство се демонстрира най-добре от цифрите: през 70-те години на 20 век във Великобритания се консумират почти 2 хиляди тона ASA годишно (средно 2 таблетки на седмица за всеки жител). Още в началото на 90-те години на миналия век националните и западните препоръки по ревматология препоръчват ASA като лекарство от първа линия за облекчаване на болката и противовъзпалителна терапия при ставна патология в начална дневна доза от 3-4 g/ден.

Отношението към лекарствата с ASA, поради нарастващия брой странични ефекти, отразява известното изявление на D. Lawrence и P. Benitt: „... ако ацетилсалициловата киселина трябваше да бъде въведена в момента, малко вероятно е някой от отговорните лица биха имали смелостта да разрешат продажбата му на населението“.

Според A.E. Каратеева, „... в ръцете на опитен терапевт НСПВС са надежден и удобен инструмент, който ви позволява бързо да облекчите страданието на пациента и да подобрите качеството му на живот. Въпреки това, като всеки инструмент, тези лекарства са ефективни и безопасни само ако се използват правилно. Напротив, неумелото използване на НСПВС без отчитане на техните фармакологични свойства и индивидуалните характеристики на пациента често води не само до разочарование от тяхната ефективност, но и до развитие на опасни, животозастрашаващи усложнения. Ето защо ключът към успеха е тактиката за правилно предписване, избор на доза и определяне на продължителността на употреба, проследяване не само на директния ефект, но и на възможните нежелани реакции и усложнения на НСПВС, а ако се развият, навременното и адекватно лечение в работата с пациента.

Профилактика на НСПВС гастропатия

Предотвратяването на отрицателните ефекти на НСПВС върху стомашно-чревния тракт в момента е водещо място при лечението на заболявания, които изискват предписване на нестероидна противовъзпалителна терапия.

Най-трудните мерки за прилагане, които в същото време осигуряват добър резултат за намаляване на броя на страничните ефекти, са отказът от употреба на НСПВС, минимизиране на дневната доза на лекарството при поддържане на адекватен противовъзпалителен и аналгетичен ефект, както и като замяна на НСПВС с лекарство от друга група, без увреждащ ефект върху стомашно-чревния тракт. За съжаление, такива мерки не могат да се използват във всички клинични случаи.

Ефективна мярка за предотвратяване на усложнения е изборът на НСПВС, които са по-безопасни по отношение на лигавиците на горния стомашно-чревен тракт.

По този начин, когато се приемат лекарства, които еднакво блокират COX-1 и COX-2 (неселективни НСПВС), като пироксикам и индометацин, гастропатията се развива значително по-често, отколкото при използване на селективни лекарства, които блокират възпалителния COX-2 в по-голяма степен и в в по-малка степен, "физиологичен" COX-1, като волтарен и ибупрофен, мелоксикам.

Увеличаването на дозата на селективните НСПВС, за съжаление, прави риска от НСПВС гастропатия равен на този при използване на неселективна група лекарства. Така, според мета-анализ на D. Henry et al. , най-нисък риск от усложнения (стомашно-чревно кървене и перфорация) е открит при използване на ибупрофен в ниски дози; големи дози ибупрофен са свързани със същия риск от усложнения, както при приемането на неселективни НСПВС. В мета-анализ на S.C. Луис и др. най-нисък риск от стомашно-чревно кървене е получен за ибупрофен (коефициент на вероятност (OR) 1,7; 95% доверителен интервал 1,1-2,5), за диклофенак OR е 4,9 (3,3-7,1), за индометацин - 6,0 (3,6-10,0), за напроксен - 9,1 (6,0-13,7), за пироксикам - 13,1 (7,9-21,8) и за кетопрофен - 34,9 (12,7-96,5).

Съществуват и редица допълнителни фактори, които увеличават риска от развитие на НСПВС гастропатия и по-значими усложнения (ерозии и стомашни язви, кървене). Те включват:

възраст над 65 години;

история на пептична язва;

големи дози и/или едновременна употреба на няколко НСПВС;

едновременна употреба на антикоагуланти;

съпътстваща терапия с глюкокортикостероиди;

продължителност на терапията с НСПВС;

наличието на заболяване, изискващо продължителна употреба на НСПВС;

женски пол;

пушене;

пия алкохол;

наличие на инфекция с Helicobacter pylori.

Максималният риск от кървене, независимо от приеманото НСПВС, настъпва през първата седмица на употреба (OR 11,7; 6,5-21,0), намалява при продължителна употреба на НСПВС (5,6; 4,6-7,0) и става минимален седмица след преустановяване (3,2 ; 2.1-5.1).

Употребата на цитопротективни лекарства, които повишават защитните свойства на стомашно-чревната лигавица от увреждане от НСПВС, е неефективна както за облекчаване на проявите на диспепсия, така и за намаляване на броя на страничните ефекти на НСПВС при пациенти в риск, следователно в момента има нужда предписването на цитопротектори (мизопростол и др.) при използване на НСПВС не се признават от всички изследователи и рядко се използват в практиката.

Въпросите за лекарствената профилактика на страничните ефекти и усложненията при приемане на НСПВС се обсъждат на международни специализирани форуми. Днес най-ефективният метод е едновременната употреба на НСПВС и цитопротектори или, по-ефективно, лекарства, които намаляват киселинно-продуциращата активност на стомаха (антисекреторни лекарства).

Употребата на ефективни лекарства, които намаляват производството на киселинни йони и съответно намаляват степента на киселинна агресия, предимно инхибитори на протонната помпа (PPI), може значително да намали риска от кървене в стомашно-чревния тракт, развитието и повторната поява на язви на горната част на стомашно-чревния тракт, а също така намалява тежестта на диспепсията. В същото време, според A.E. Каратеев, комбинацията от селективни НСПВС и ИПП е по-безопасна от комбинацията от неселективни НСПВС и ИПП. Това се потвърждава от резултатите от подобно проектирани 6-месечни рандомизирани контролирани проучвания VENUS и PLUTO (n = 1378). Според получените резултати, при пациенти, получаващи ИПП в доза от 20 и 40 mg, докато приемат неселективни НСПВС, появата на язви се наблюдава съответно при 7 и 5% от пациентите, докато при тези, приемащи селективни НСПВС - само 1 и 4% (стр< 0,05) .

Потвърждение за необходимостта от профилактично приложение на инхибитори на киселинното производство едновременно с НСПВС беше намерено и в резултатите от фаза II проучвания OMNIUM и ASTRONAUT. Омепразол в дневна доза от 20 mg е по-ефективен за вторична профилактика на ерозивни и улцеративни лезии на горния стомашно-чревен тракт, отколкото мизопростол 400 mg и ранитидин 300 mg. Критериите за ефективност са: липса на язви, по-малко от 5 ерозии на гастродуоденалната лигавица, умерена диспепсия. Възможните методи за първична профилактика включват използването на ИПП или мизопростол, както и ерадикация на H. pylori. Постулатът, че ерадикацията на H. pylori, ако се извърши преди започване на курс на НСПВС, намалява честотата на язва, е включена в разпоредбите на Третия Маастрихтски консенсус.

Лечение на ерозивни и язвени лезии, причинени от приема на НСПВС

Първият от най-значимите международни консенсуси относно употребата на НСПВС, основани на медицина, основана на доказателства, се проведе на остров Сардиния през 2001 г. Една от разпоредбите в публикуваните консенсусни материали, която отговаря на високо ниво на доказателства, предполага, че в От гледна точка на ефективността и поносимостта на терапията с PPI са лекарствата на избор за лечение на язви, причинени от НСПВС, особено стомашни язви.

Това заключение се основава на резултатите от няколко клинични проучвания, най-вече OMNIUM (сравняващо ефективността на омепразол и мизопростол при лечението на язви, причинени от НСПВС) и ASTRONAUT (сравняващо ефективността на омепразол и ранитидин). Тези проучвания са проведени по същия дизайн в две фази: лечение - с определяне на ефективността на 4, 8 и 16 седмица, и фаза на вторична превенция (6 месеца). Проучванията включват пациенти, хронично приемащи НСПВС (с ревматоиден артрит или остеоартрит) с ендоскопски потвърдени стомашни язви, язви на дванадесетопръстника и/или ерозии (поне 10 ерозии на гастродуоденалната лигавица).

Резултатите от ефективността на омепразол при лечението на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника (дуоденума), причинени от НСПВС, в сравнение с мизопростол, са представени в таблица 1.

Маса 1.

Заздравяване на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от прием на НСПВС след 8 седмици лечение, според проучванията OMNIUM и ASTRONAUT

Установено е, че омепразол (в доза от 20 mg) е значително по-ефективен за белези на стомашни язви от мизопростол (р = 0,004). Той показа най-голямо предимство при белези на дуоденални язви (стр< 0,001). Интересно отметить, что при заживлении гастродуоденальных эрозий более выраженное действие оказывал синтетический аналог простагландина мизопростол (р = 0,01). Вместе с тем при его применении у 11% больных была выявлена диарея, 8,9% пациентов жаловались на абдоминальную боль, 16,9% преждевременно завершили прием препарата. Омепразол в дозах 20 мг и 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении всех указанных поражений.

В тези изследвания е използван първият от съвременните лекарства от групата на антисекреторните лекарства - инхибиторите на протонната помпа - омепразол. Днес лекарите разполагат с други представители на този клас инхибитори на киселинното производство (лансопразол, пантопразол, езомепразол, рабепразол). Действието на тази група лекарства се основава на механизма на блокиране на трансмембранния протонен трансфер, осъществяван от специфичен ензим - H + /K + -зависима АТФ-аза или "протонна помпа". Надеждното инхибиране на навлизането на водородни йони в лумена на стомаха осигурява двоен ефект: създават се условия за адекватно възстановяване на CO чрез намаляване на агресивните свойства на стомашното съдържимо, а промяната на pH на стомашния сок до pH 5-6 намалява активиране на пепсиноген в пепсин до 20-30% от първоначалните стойности, което намалява протеолитичните свойства на стомашния сок и следователно намалява риска от автолиза на кръвен съсирек (тромб), което намалява риска от повторно кървене поради лизис на кръвен съсирек, образуван в кървящ съд.

Особеността на всички PPI е, че активната форма на тези съединения, сулфенамид, който е катион, не преминава през клетъчните мембрани, остава вътре в тубулите и няма странични ефекти. Скоростта на активиране и ефективността на използването на PPI зависят от рН на средата и стойността на константата на дисоциация (pKa) за всяко лекарство. Оптималното ниво на pH за всички PPI е между 1,0 и 2,0.

ИПП са най-мощните блокери на стомашната секреция досега. Те инхибират производството на киселина с почти 100% и поради почти пълната необратимост на фиксацията с ензима, ефектът продължава няколко дни и възстановяването на производството на киселина настъпва след 4-5 дни, поради което феноменът на отскок не е типичен за тях.

PPI, особено лекарствата от най-новите поколения, селективно се свързват с две цистеинови молекули на протонния канал и имат по-силен ефект върху H + /K + -ATPase, без почти никакъв ефект върху цитохром Р450 и без да взаимодействат с други лекарства, които позволява използването им в различни терапевтични комбинации.

Лекарството пантопразол Controloc в дневна доза от 40 mg е безопасно и високоефективно лекарство на избор за профилактика и лечение на гастропатия и ерозивно-язвени промени, причинени от приема на нестероидни противовъзпалителни средства, включително при пациенти в напреднала възраст със съпътстващи заболявания изискващи лечение с лекарства.

Употребата на съвременни ИПП рядко е придружена от странични ефекти. Въпреки това, при продължителна употреба се развива умерена хипергастринемия с леко увеличение на броя на ентерохромафиноподобните (ECL) клетки, което се причинява от реакцията на G-клетките на стомаха и дванадесетопръстника в отговор на повишаване на рН в антрума на стомаха.

Клинични характеристики на НСПВС гастропатия: клинична картина с минимален брой оплаквания, често от диспептичен характер, лекота или пълна липса на сигнална болка поради аналгетичния ефект на НСПВС; наличието на медикаментозно натоварване, свързано с лечението на основното заболяване (НСПВС или НСПВС в комбинация с лекарства от други групи), принуждава лекаря да подбира по-внимателно както превантивни, така и терапевтични средства в случай на диспепсия или ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт тракт. Като се вземат предвид изследванията през последните години, инхибиторите на протонната помпа отговарят на всички тези изисквания. Като се има предвид високата ефективност на ИПП при киселинно-зависими заболявания, лекарят трябва да избере един от видовете H + /K + -ATPase инхибитори. Решаващият фактор при избора не е скоростта на блокиране на трансмембранния транспорт на водородни йони и ранното облекчаване на болката (като правило тя не е изразена или липсва), а постепенното и дългосрочно и интензивно инхибиране на производството на киселина .

От предлаганите на пазара инхибитори на протонната помпа изброените качества притежава пантопразол (Controloc), чиято бионаличност е 77%, свързването с плазмените протеини е 98%, а максималната концентрация на лекарството в плазмата се постига 2-4 часа след това. администрация. Приемът на храна, както и начинът на приложение на лекарството (перорално или интравенозно) не оказват влияние върху неговата фармакокинетика. В сравнение с други PPI, Controloc има малък ефект върху активността на системата на цитохром Р450, което ясно намалява неговия ефект върху метаболитното елиминиране на едновременно приеманите лекарства в сравнение с омепразол или лансопразол. При лечение на ерозивни и язвени лезии, докато приемате НСПВС, пантопразол се препоръчва да се използва в доза от 40 mg / ден и по-ефективно потискане на стомашната секреция се получава при приемане на лекарството сутрин. Употребата на пантопразол е показана и за целите на дългосрочната поддържаща профилактика на улцерозни лезии на горния стомашно-чревен тракт. Според H. Heinze и др. , употребата на пантопразол за лечение на пациенти с пептична язва в продължение на 10 или повече години не е придружена от рецидиви на заболяването и значителни странични ефекти, което напълно отговаря на изискванията за лекарството за профилактика и лечение на НСПВС гастропатия.

При продължителна употреба на Controloc се повишава концентрацията на гастрин в кръвта. Според някои автори една година след лечението съдържанието на гастрин се увеличава средно 3 пъти, според други - 2 пъти, платото се достига до 9-ия месец от приема на лекарството. Съдържанието на ECL клетки през годината на лечение се увеличава леко - от 0,19 до 0,24%. Тези данни предполагат, че пантопразол Controloc е толкова безопасен, колкото и другите ИПП.

В същото време Controloc, за разлика от омепразол и езомепразол, не се натрупва в тялото след приемане на многократни дози. Линейната фармакокинетика осигурява ефективността на лекарството през целия курс на лечение, като се започне от първия ден на приложението му. Фармакокинетичните показатели (AUC - 5,35 mg x h/l, максимална концентрация в кръвната плазма - 5,26 mg/l, полуживот - 1,11 часа) след интравенозно приложение на Controloc в доза от 30 mg / ден за 5 дни се оказаха сравними към тези, получени след еднократното му интравенозно приложение.

По този начин може да се твърди, че лекарството пантопразол Controloc в дневна доза от 40 mg е безопасно и високоефективно лекарство по избор за профилактика и лечение на гастропатия и ерозивно-язвени промени, причинени от приема на нестероидни противовъзпалителни средства, включително при пациенти в напреднала възраст с придружаващи заболявания, изискващи медикаментозно лечение.

Литература

1. Гастроентерология и хепатология: диагностика и лечение / Ed. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. М.: MEDpress-inform, 2011. 864 с.
2. Исаков В.А. Безопасност на инхибиторите на протонната помпа при продължителна употреба // Клинична фармакология и терапия. 2004. Т. 13. № 1. С. 26-32.
3. Каратеев A.E. Как правилно да използвате нестероидни противовъзпалителни средства // Рак на гърдата. 2009. Т. 17. № 21. С. 1426-1434.
4. Каратеев A.E. Лечение и лекарствена профилактика на НСПВС гастропатия: основни принципи // Farmateka. 2011. № 6
5. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б., Кукушкин М.Л., Дроздов В.Н., Исаков В.А., Насонов Е.Л. Използване на нестероидни противовъзпалителни средства: клинични препоръки. М.: ИМА-ПРЕС, 2009. 167 с.
6. Лапина Т.Л. Гастропатия, предизвикана от нестероидни противовъзпалителни средства: клинично значение, лечение, профилактика // Consilium-Medicum. 2001. Т. 3. № 9
7. Heinze H., Preinfalk J., Athmann C., et al. Клинична ефикасност и безопасност на пан-топразол при тежко киселинно-пептично заболяване по време на поддържащо лечение до 10 години // Gut. 2003. том. 52. Доп. 6. P. A63.
8. Хенри Д., Лим Л. Л., Гарсия Родригес Л. А., Перес Гутан С., Карсън Дж. Л., Грифин М., Савидж Р., Логан Р., Мориде Й., Хоуки К., Хил С., Фрис Дж. Т. Променливост на риска на стомашно-чревни усложнения с отделни нестероидни противовъзпалителни лекарства: резултати от съвместен метаанализ // BMJ. 1996. Vol. 312. № 7046. P. 1563-1566.
9. Huber R., Hartmann M., Bliesath H., Luhmann R., Steinijans V.W., Zech K. Фармакокинетика на пантопразол при хора // Int. J. Clin. Pharmacol. Там. 1996. Vol. 34. № 5. С. 185-194.
10. Lewis S.C., Langman M.J., Laporte J.R., Matthews J.N., Rawlins M.D., Wiholm B.E. Връзки доза-отговор между отделни неспиринови нестероидни противовъзпалителни средства (НАНСВС) и сериозно кървене от горната част на стомашно-чревния тракт: мета-анализ, базиран на индивидуални данни за пациенти // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. том. 54. № 3. С. 320-326.
11. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. Увреждане на стомашно-чревния тракт от НСПВС: доказателство, че НСПВС взаимодействат с фосфолипидите, за да отслабят хидрофобната повърхностна бариера и да предизвикат образуването на нестабилни пори в мембраните // J. Pharm. Pharmacol. 2006. том. 58. № 11. С. 1421-1428.
12. Lim Y.J., Lee JS., Ku Y.S., Hahm K.B. Спасителни стратегии срещу индуцирано от нестероидно противовъзпалително лекарство гастродуоденално увреждане // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. том. 24. № 7. С. 1169-1178.
13. Рао П., Кнаус Е.Е. Еволюция на нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС): инхибиране на циклооксигеназа (СОХ) и след това // J. Pharm. Pharm. Sci. 2008. том. 11. № 2. С. 81s-110s.
14. Regula J., Butruk E., Dekkers C.P., de Boer S.Y., Raps D., Simon L., Terjung A., Thomas K.B., Luhmann R., Fischer R. Превенция на свързани с НСПВС стомашно-чревни лезии: сравнително проучване пантопразол срещу омепразол // Am. J. Gastroenterol. 2006. том. 101. № 8. С. 17471755.
15. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z., Rainoldi J.L., Szczepanski L., Ung K.A., Kleczkowski D., Ahlbom H., Naesdal J., Hawkey C. Предотвратяване на язви от езомепразол при рискови пациенти, използващи неселективни НСПВС и СОХ-2 инхибитори // Am. J. Gastroenterol. 2006. том. 101. № 4. С. 701-710.
16. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard J.M., van Rensburg C.J., Swannell A.J., Hawkey C.J. Сравнение на омепразол с ранитидин за язви, свързани с нестероидни противовъзпалителни лекарства. Проучване за потискане на киселинността: ранитидин срещу омепразол за лечение на язва, свързано с НСПВС (ASTRONAUT) Проучвателна група // N. Engl. J. Med. 1998. Том. 338. № 11. С. 719-726.

Ирина Александровна Зборовская – директор на Федералната бюджетна държавна институция „Изследователски институт по клинична и експериментална ревматология“ на Руската академия на медицинските науки, професор в катедрата по болнична терапия с курс по клинична ревматология, Факултет за повишаване на квалификацията на лекарите, Волгоград Държавен медицински университет, доктор на медицинските науки. Лечението на гастропатия, предизвикана от нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), е не само спешен проблем, но и трудна задача, тъй като повечето пациенти не успяват да спрат приема на НСПВС поради високия риск от обостряне на основното заболяване, за което пациентът страда системно ги приема. В тактиката на управление на такива пациенти, които са диагностицирани с гастродуоденални усложнения или имат рискови фактори за НСПВС - гастропатия, могат да се разграничат два взаимосвързани подхода:

1. Оптимизиране на употребата на НСПВС
2. Противоязвена терапия, която трябва да се провежда диференцирано в зависимост от това дали е насочена към профилактика или лечение на НСПВС гастропатия.

I. Оптимизирането на употребата на НСПВС включва следните основни разпоредби 1. Ако се появят гастроентерологични нежелани реакции, е необходимо да се вземе решение за целесъобразността от по-нататъшен прием на НСПВС. Прекратяването на лекарството, въпреки че не води до „лечение“, но повишава ефективността на противоязвената терапия и намалява риска от рецидив на ерозивно-язвен процес в стомашно-чревния тракт. 2. Ако е невъзможно напълно да спрете приема на НСПВС, дозата трябва да се намали възможно най-много и лечението да се проведе под ендоскопски контрол. 3. Ефективен начин за намаляване на риска от НСПВС гастропатия е употребата на НСПВС с най-малко странични ефекти (ибупрофен, диклофенак), както и употребата на лекарства с по-висока селективност за СОХ-2 (мовалис, нимезулид = Nise, Celebrex ). И така, това са основните разпоредби за оптимизиране на лечението. Трябва да се отбележи, че преходът към парентерално, ректално приложение на НСПВС, както и употребата на лекарства с ентерично покритие не намалява риска от ерозивни и язвени лезии и няма значителен ефект върху скоростта на белези по време на противоязвена терапия , което още веднъж потвърждава позицията: гастропатията, предизвикана от НСПВС, трябва да се счита не за локален, а за системен страничен ефект на НСПВС, свързан предимно с потискане на синтеза на простагландин и едва след това с директен увреждащ ефект върху лигавицата на стомашно-чревния тракт (стомашно-чревния тракт). II. Противоязвена терапия при лечение на НСПВС гастропатия. 1. При лечението на НСПВС - гастропатия, въз основа на всичко по-горе, патогенетично е оправдано използването на 3 групи лекарства от 1 g - Синтетични аналози на простагландин Е 1: мизопростол, Cytotec, Cytotec. 2 гр. – Блокери на H2-хистаминовите рецептори: ранитидин, фамотидин (II поколение), квамател (III поколение). 3 гр. – Инхибитори на протонната помпа: омепразол (Omez), ланзопразол (Lanzap), рабепразол (Pariet). 2-ра и 3-та група лекарства представляват клас антисекреторни лекарства. Обосновката за предписване на антисекреторни лекарства, които блокират производството на солна киселина, е: първо: намаляване на обратната дифузия на водородните йони и тяхното увреждащо действие върху лигавицата; второ: намаляване на активността на пепсина или неговото инактивиране, когато вътрестомашното рН се повиши до 4,0 или по-високо, което води до намаляване на агресивните свойства на стомашния сок; трето: при високо интрагастрално ниво на рН, дифузията на водородни йони в лигавицата рязко намалява. Дългосрочното потискане на производството на стомашна киселина с поддържане на нивото на вътрестомашно рН над 4,0 и особено при 6,0 е една от основните задачи при лечението на гастропатия, свързана с приема на НСПВС, която успешно се решава с антисекреторни лекарства. Установено е, че потискането на производството на киселина води до белези на язви и епителизация на стомашни ерозии дори при пациенти, които продължават да приемат НСПВС. При лечението на гастропатия е оправдано и използването на синтетични аналози на простагландин Е 1 (мизопростол), което може да се счита за средство за заместителна терапия. Ефектът на мизопростола се свързва със способността му да стимулира производството на бикарбонат и слуз, да поддържа нормален локален кръвоток и целостта на лигавицата като защитна бариера. Мизопростол увеличава пролиферацията на мукозния епител в отговор на нараняване. 2. За да оцените и потвърдите тази позиция, е необходимо да запомните как работи париеталната клетка, която синтезира солна киселина. Много накратко! Фигурата схематично показва механизма на париеталната клетка, която е пряко отговорна за производството на киселина. На базолатералната мембрана на париеталната клетка има редица рецептори (М-холинергични рецептори, Н2 хистаминови рецептори, гастрин рецептори), които регулират секреторната активност на клетката. Стимулирането на тези рецептори води (чрез поредица от междинни реакции) до стимулиране на протонната помпа (ПП), т.е. активността на H + K + ATPase, която участва в крайния етап на синтеза на HCl и благодарение на енергията на ATP пренася водородни йони в лумена на жлезата от клетката, като ги обменя за K йони от извънклетъчното пространство. Н+ йони в лумена на жлезата се свързват с Cl йони и се образува HCl. 3 Най-ефективните лекарства при лечението на гастродуоденални язви и ерозии са инхибиторите на протонната помпа (ИПП). Схема:Регулиране на производството на киселина и фармакологични цели за антисекреторна терапия. 1) PPI инхибира активността на (а именно) ензима H + K + ATPase (водородно-калиева ATPase), като по този начин блокира крайния етап на синтеза на солна киселина. В резултат на това се наблюдава значително намаляване на нивото на базалната и стимулираната секреция, независимо от стимулиращия фактор. Това отличава PPI от други антисекреторни лекарства, включително H2 рецепторни блокери, които блокират само един от многото механизми на секреция на HCl (солна киселина). Високата ефективност на инхибиторите на протонната помпа, превъзхождаща ефективността на блокерите на H2-хистаминовите рецептори и мизопростола, е потвърдена от множество проучвания, които отговарят на изискванията на медицината, основана на доказателства. 2) През последните 5 години са проведени редица мащабни клинични проучвания за изследване на сравнителната ефективност на основните групи лекарства, използвани при лечението на НСПВС - гастропатия. Особен интерес представляват международните проучвания на OMNION и ASTRONAVT. Проучването OMNION (Таблица 1) сравнява ефективността на Omez и мизопростол при лечението на язви и ерозии, причинени от НСПВС, според данни от 93 центъра в европейски страни, както и САЩ, Канада, Австралия и Нова Зеландия. Маса 1. Заздравяване (в%) на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от НСПВС след 8 седмици лечение. Проучването включва пациенти, които постоянно приемат НСПВС (главно с RA и OA), ефектът от лечението е оценен след 8 седмици. Резултатите от проучванията показват, че Omez в доза от 20 и 40 mg е доста по-ефективен от мизопростол за белези на стомашни язви и особено при белези на дуоденални язви (виж Таблица 1). Интересно е да се отбележи, че заздравяването на гастродуоденалните ерозии се извършва по-активно при употребата на мизопростол, процентът на заздравяване е 87, срещу 77-79 по време на лечението с Omez. Друго международно проучване, ASTRONAVT (според 73 изследователски центъра от 14 страни), сравнява ефективността на Omez и ранитидин при лечението на язви и ерозии, причинени от НСПВС. таблица 2 Заздравяване (%) на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от НСПВС след 8 седмици лечение. В това проучване Omez се оказа също така по-ефективен при лечението на стомашни и дуоденални язви в сравнение с ранитидин (вж. Таблица 2). Трябва също да се отбележи, че при предписване на блокери на хистамин Н2 рецептори от трето поколение, кваматела (фамотидин), процентът на заздравяване на язва в сравнение с ранитидин (II поколение) е значително по-висок и е 84 за PU и 86 за DU, което е малко по-ниска, отколкото при приема на Omez. По този начин резултатите от международни проучвания, оценяващи ефективността на лечението на гастропатия, предизвикана от НСПВС, дават основание да се препоръча (при наличие на язва на стомаха и дванадесетопръстника) PPI: Omez 20 mg 2 пъти. или lanzap 30 mg два пъти дневно, а при лечение на ерозии, заедно с Omez и lanzap, ранитидин 150 mg два пъти дневно. или квамател 20 мг 2 пъти. или мизопростол 200 mcg 4 пъти на ден. Лечението трябва да се провежда средно 4 седмици, след което е препоръчително да се намали дневната доза на лекарството 2 пъти и да продължи да се приема за профилактични цели през целия период на приемане на НСПВС. Страничните ефекти от терапията се наблюдават много по-често при пациенти, приемащи мизопростол (болки в корема, метеоризъм, диария). 4. При откриване на Helicobacter pylori в лигавицата на антрума на стомаха при пациенти с гастропатия е препоръчително, в съответствие с Маастрихтското споразумение от 2000 г., да се проведе ерадикационна терапия чрез добавяне на антибиотици. Провеждането на тази терапия, според повечето изследователи, е особено подходящо при тези пациенти, които имат анамнеза за пептична язва, тъй като унищожаването на Helicobacter pylori в такива случаи намалява риска от обостряне по време на приема на НСПВС. За ерадикация на Helicobacter pylori се използва една от стандартните схеми: Първи режим (3 лекарства). 1) PPI: Omez 20 mg 2 пъти. или lanzap 30 mg два пъти дневно. 2) Кларитромицин 500 mg два пъти дневно. 3) Амоксицилин 1000 mg 2 пъти дневно. Курсът на лечение е 7 дни, в случай на неефективност се предписва Втори режим (4 лекарства): 1) Omez 20 mg 2 пъти. или ланзап 30 мг х 2 пъти дневно. 2) Де-нол 120 mg 4 пъти на ден. 3) Метронидазол 500 mg 3 пъти на ден. 4) Тетрациклин 500 mg 4 пъти на ден. Продължителността на терапията е 7 дни. В някои случаи, като се имат предвид финансовите възможности на болницата и пациента, Omez може да бъде заменен с ранитидин 150 mg 2 пъти дневно в посочените схеми с малко по-малък успех. или quamatelom 20 mg два пъти дневно. През последните години схемите за ерадикация на H. pylori препоръчват използването на ИПП от ново поколение – рабепрозол (Pariet) 20 mg х 2 пъти дневно.
Pariet като основен компонент на анти-Helicobacter режими се сравнява благоприятно с други PPI по способността си да осигурява бърз и мощен антисекреторен ефект. Париет се превръща в активната си форма по-бързо от омепразол и лансопразол (т.е. други ИПП), което обяснява по-бързото начало на неговия инхибиторен ефект върху секрецията на HCl (от ден 1) в сравнение с омепразол и лансопразол. Интрагастралното рН по време на лечение с Париет е значително по-високо, отколкото при лечение с други ИПП, което се оказва достатъчно и оптимално за развитие на синергия между ИПП и антибактериални лекарства при ерадикацията на H. pylori. 5. Така че, според съвременните концепции, алгоритъмът за лечение на НСПВС - гастропатия включва следните разпоредби: 1) Разрешете въпроса за възможността за прекратяване на НСПВС. 2) Ако това е възможно, тогава трябва да се предписват едновременно ИПП в стандартни дози или блокери на хистамин Н2 рецептори в стандартни или двойни дози или мизопростол в доза от 800 mg/ден. 3) Ако е невъзможно да се спрат НСПВС, се предписва ИПП. 4) Лечението продължава 4-8 седмици и се комбинира с ерадикация на H. pilori. по показания. 6. Профилактика на НСПВС – гастропатия. Профилактичното приложение на противоязвени лекарства е показано при пациенти с повишен риск от развитие на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника.
Има 10 основни рискови фактора. A. Възраст B. Предшестващи и съпътстващи заболявания C. Вид и доза на лекарството D. Продължителност на лечението с НСПВС E. Връзка между приема на НСПВС и приема на храна E. Тютюнопушене G. Прием на алкохол H. Едновременна употреба на други лекарства I. Пол К. Наличие на Helicobacter pylori Тъй като тяхното влияние е двусмислено, е необходимо да се спрем на всеки фактор. А. Възраст. Честотата на НСПВС гастропатия при пациенти в напреднала възраст е 4 пъти по-висока, отколкото при млади хора, което може да се дължи на: а) по-голяма тежест на основното заболяване и б) наличие на съпътстваща патология Б. Предишни и съпътстващи заболявания а) Анамнеза на пептична язва (в комбинация с напреднала възраст) увеличава вероятността от развитие на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника с 12-14 пъти. б) Рискът от развитие на НСПВС гастропатия също се увеличава при наличие на други заболявания, като: PERD, SSD, цироза с портална хипертония, CVD заболявания. Б. Вид и доза на лекарството а) Рискът от развитие на гастропатия е най-висок при прием на пироксикам, индометацин, кетопрофен. б) Увеличаването на дозата на „стандартните“ НСПВС повече от препоръчителната води до повишена токсичност, но не и ефективност. Така че използването на НСПВС в дози, надвишаващи стандартите 1,5 пъти. увеличава риска от развитие на НСПВС гастропатия с 2,8 пъти. в) Увеличаването на дозата на НСПВС, които основно инхибират COX-2 (movalis, nise), води до загуба на тяхната селективност. г) При едновременен прием на няколко НСПВС рискът от развитие на гастропатия се удвоява. D. Продължителност на лечението а) Най-голямата вероятност от ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника се различава през първия месец от употребата на NP. б) Развитието на стомашно и дуоденално кървене е отбелязано при 50% от пациентите, използващи НСПВС за не повече от 7 дни. в) Рискът от развитие на стомашно-чревни лезии е леко намален при продължителна употреба (след 4-тия месец) и остава стабилен в продължение на няколко години лечение, което е свързано с процеса на адаптация поради увеличаване на скоростта на производство на слуз и появата на млади епителни клетки. D. Връзка между употребата на НСПВС и приема на храна Добре известно е, че рискът от развитие на гастропатия се увеличава, ако НСПВС се приемат преди хранене, което, естествено, служи като основа за препоръчване на приема на лекарствата само след хранене. E. Тютюнопушене Вероятността от НСПВС гастропатия се увеличава при пушачи, рискът от стомашно-чревно увреждане се увеличава, ако има анамнеза за обостряне на язва. G. Прием на алкохол Улцерогенният ефект на НСПВС върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника се засилва от приема на алкохол; има висока честота на перфорация на язви с комбинация от фактори като прием на НСПВС, злоупотреба с алкохол и тютюнопушене. H. Едновременна употреба на други лекарства а) При едновременен прием на НСПВС и антикоагуланти се увеличава рискът от стомашно-чревно кървене, особено при възрастни хора, с недохранване, хипопротенемия. б) При комбинирано приемане на НСПВС и кортикостероиди рискът от развитие на ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт се увеличава 10 пъти. в) Други лекарства, които повишават риска от развитие на НСПВС гастропатия включват: калиев хлорид, АСЕ инхибитори, диуретици. I. Пол По-често се срещат ерозивни и улцеративни гастродуоденални лезии при жени, особено в напреднала възраст, което се обяснява с повишената чувствителност на жените към ефектите на НСПВС и по-честата и не винаги оправдана употреба на НСПВС за болкови синдроми от различен произход. t K. Helicobacter pylori Ролята на H. pylori в развитието на НСПВС гастропатия е двусмислена. Някои изследователи отговарят положително, други отрицателно. 2) И така: Алгоритъмът за профилактика на НСПВС - гастропатия включва: А. Навременно идентифициране на пациенти с висок риск от развитие на ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт. B. Предписване на най-малко улцерогенни НСПВС или селективни COX-2 инхибитори (movalis, nise). Б. Профилактично приложение на противоязвени средства. PPI: Omez се предписва в стандартни дози - 20 mg / ден, Lanzap - 30 mg / ден, Pariet - 10 mg / ден. или H 2 - блокери на хистаминовите рецептори в стандартни или още по-добре двойни дози или аналози на простагландин (мизпростол в доза 400-800 mcg/ден) D. Провеждане на ерадикационна терапия на Helicobacter pylori. за 7 дни по показания (Омепразол 20 mg 2 пъти, Амоксицилин 1000 mg х 2 пъти. Кларитромицин 500 mg х 2 пъти/ден). 3) И така, както видяхте от диаграмата на алгоритъма, най-ефективните лекарства за превенция на НСПВС гастропатия са (както и при лечението) PPI Omez или Lanzap, което се потвърждава от международни проучвания.
Таблица 3 Предотвратяване на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от НСПВС след 6 месеца. лечение. Както може да се види от таблица 3, според проучването OMNION е възможно да се поддържа ремисия, докато се приемат НСПВС в продължение на 6 месеца. при предписване на Omez при 61% от пациентите и при предписване на мизопростол при 48% от пациентите. Въпреки това, както си спомняте, когато се разглежда само появата на ерозии, мизопростолът беше по-ефективен в сравнение с Omez и плацебо, но по-ефективен, когато се приемат заедно. Омез се оказа по-ефективен от ранитидин в превенцията на НСПВС гастропатия според проучването ASTRONAVT. Таблица 5 Предотвратяване на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, причинени от НСПВС след 6 месеца. лечение. Ремисия се наблюдава при 72% от пациентите, докато приемат Omez и при 59% при приема на ранитидин и, ако си спомняте, при 69% при приема на quamatel. 4) Трябва да се подчертае, че монотерапията с нерезорбируеми антиациди (Маалокс, Фосфолугел) и сукралфат гел, въпреки че може да се използва за временно намаляване на симптомите на диспепсия, е неефективен както при лечението, така и при профилактиката на НСПВС гастропатия. По този начин адекватната оценка на рисковите фактори, компетентното предписване на НСПВС, както и използването на средства за превенция (movalis) и лечение на стомашно-чревни лезии, особено PPI (Omez и Lanzap), могат значително да подобрят безопасността на лечението на пациенти с ревматологични заболявания и по-успешно решаване на проблема с НСПВС - гастропатия .

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) притежават уникална комбинация от свойства: аналгетични, противовъзпалителни, антипиретични и антиагрегантни, което определя изключително широкото им приложение във всички области на медицината. Според

A. S. Svintsitsky, доктор на медицинските науки, професор; О. Г. Пузанова, д-р, асистент; Катедра по болнична терапия №2 на НМУ. А. А. Богомолец, Киев

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) притежават уникална комбинация от свойства: аналгетични, противовъзпалителни, антипиретични и антиагрегантни, което определя изключително широкото им приложение във всички области на медицината.

Според дефиницията на научната група на СЗО за принципите на предклиничното изпитване на безопасността на лекарствените вещества (1967 г.), лекарство е всяко вещество или продукт, който се използва или е предназначен да се използва за благоприятен ефект върху физиологичната система или за изучаване на патологичното състояние на лицето, което го приема. Страничните ефекти на лекарствата са вредни, нежелани ефекти, наблюдавани при често използвани дози. Обикновено страничните ефекти от група А включват доста чести странични ефекти, произтичащи от фармакологичното действие на лекарството; познати са още преди да попаднат в аптечната верига, тъй като се изследват и възпроизвеждат експериментално; те са дозозависими и следователно могат да бъдат предотвратени с индивидуален избор на доза. Страничните ефекти от група В (по-редки и независими от дозата) се обясняват с индивидуалната генетично или имунологично обусловена реакция на пациента към лекарството. Както е известно, няма безопасни лекарства, но НСПВС заемат особено място - като най-често използвани и водещи по честота на страничните ефекти (група А). Повече от 30 милиона души в света приемат НСПВС ежедневно, а в 2/3 от случаите – без лекарско предписание или контрол. Отчита се ежегодно нарастване на броя на хоспитализациите и смъртните случаи, свързани с усложненията на терапията с НСПВС, както и икономическите разходи за тяхното лечение нарастват. По този начин до 60% от хоспитализираните пациенти със стомашен кръвоизлив показват предишна употреба на НСПВС. Медицинското и социалното значение на проблема е такова, че ревматолозите често наричат ​​НСПВС гастропатията „второто ревматично заболяване“.

С усилията на лекари, пациенти, държавни и обществени дейци през януари 2000 г. в Женева се организира Световното десетилетие на костно-ставните заболявания (The Bone and Joint Decade 2000-2010), чиято цел е да привлече общественото внимание към този проблем. В Токийския манифест от 19 април 2002 г. ревматолозите си поставят за цел „намаляване на тежестта на патологията на костите и ставите върху обществото“ и разширяват изследванията в тази област. Създаването на нови противовъзпалителни лекарства е насочено не толкова към повишаване на ефективността, колкото към повишаване на тяхната безопасност. В нашата страна ситуацията е особено драматична - НСПВС са причина за половината от всички усложнения на фармакотерапията, като в по-голямата част от случаите това се отнася за лезии на стомашно-чревния тракт.

Същността на понятието "НСПВС гастропатия"

Терминът NSAID-гастропатия (NSAID gastropathy), предложен през 1986 г. от S. H. Roth, обикновено се използва в света за обозначаване на ерозивни и улцеративни лезии на гастродуоденалната зона (GDZ), свързани с употребата на тези лекарства и имащи характерна клинична и ендоскопска снимка. Критериите за диагностициране на НСПВС гастропатия са разработени от служители на Московския изследователски институт по ревматология (V. A. Nasonova, 1991). Специфични характеристики на тези лезии са появата по време на употребата на НСПВС на остри, обикновено множество гастродуоденални ерозии и/или язви с преобладаваща локализация в антралната част на стомаха; липса на локално възпаление и хистологични признаци на гастрит; лек или асимптоматичен ход и честа проява на усложнения (до 60% - кървене, по-рядко - перфорация на язва, стеноза на пилора); тенденцията на язвите да зарастват при спиране на НСПВС.

Според МКБ-10 диагнозата трябва да бъде формулирана по следния начин, например: „НСПВС гастропатия: стомашна язва, усложнена от кървене“ (Y 45.8, K 25, K 92). Литературните препратки към индуцирани от НСПВС или свързани с НСПВС гастродуоденални ерозии и язви, строго погледнато, не са синоним на термина НСПВС гастропатия. НСПВС са етиологичният фактор на заболяването НСПВС гастропатия, но при пациенти с пептична язва с неизвършена или неефективна ерадикация на инфекция с Helicobacter pylori, появата на ерозивни и улцеративни лезии на гастродуоденалната зона (GDZ) по време на терапия с НСПВС обикновено се тълкува като обостряне на пептична язва. Както показват чуждестранни проучвания, НСПВС не повлияват степента на замърсяване с H. pylori на лигавицата на гастродуоденалната зона, активността и степента на възпаление при индуциран от H. pylori гастрит, но могат да причинят обостряне на пептична язва (повече често кървене), което се улеснява от техния дезагрегационен ефект, повишена апоптоза, инхибиране на пролиферацията. Чрез инхибиране на ангиогенезата, всички НСПВС (независимо от селективността на COX) забавят заздравяването на пептичните язви.

Безопасност на антиревматичната терапия

Служителите на Катедрата по болнична терапия № 2 на Националния медицински университет (ръководител проф. A. S. Svintsitsky) изучават проблема за безопасността на антиревматичната терапия през последните 20 години. Анализът на литературата и нашите собствени наблюдения показват, че най-честите грешки, допускани от практикуващите лекари, са опитите за клинична, а не ендоскопска оценка на поносимостта на терапията с НСПВС, широко разпространеното предписване на НСПВС без отчитане на рисковите фактори, техните странични ефекти, както и очевидно неефективни превантивни мерки и средства (използвайте НСПВС в супозитории, инжекции, ентерични таблетки; приемайте антиациди, блокери на хистамин Н2 рецептори, сукралфат и други гастропротектори; приемайте НСПВС след хранене, пийте ги с мляко и др.). Често в научни статии гастротоксичността на НСПВС се описва като поява или обостряне на гастрит, диспептични симптоми и др. Ето защо би било полезно да ви напомним, че асимптоматичността е характерен признак (критерий) за 70-82% от НСПВС гастропатия, което се обяснява с неспецифичния аналгетичен и противовъзпалителен ефект на тези лекарства и липсата на най-обстоен разпит и клинично изследване на пациентът може да замени езофагогастродуоденоскопия (EGD). За съжаление е невъзможно да се препоръча конкретно време за EGD и броя на такива изследвания по време на терапия с НСПВС. В клиничната база на нашето отделение ендоскопията се извършва преди предписването на НСПВС (при липса на противопоказания) и по време на лечението - времето се диктува от целите на изследването, а понякога и поради появата на диспепсия. Потвърдихме слаба корелация между клиничните симптоми (гадене, тежест в епигастриума, киселини, коремна болка) и ендоскопската картина. Според нашите данни, диспептични оплаквания са наблюдавани при 23% от пациентите с остеоартрит (от 155), които поради обостряне и резистентност на синовита редовно са приемали „безопасни“ НСПВС (мелоксикам, ибупрофен, диклофенак) за 2,5-3 седмици, но само в Половината от тях са били диагностицирани с гастродуоденални ерозии и/или язви по време на ендоскопия. Общата честота на остри ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт достига 35%, а самите язвени дефекти се наблюдават при 12% от изследваните. По правило лезиите на пилорния канал са "симптоматични", 71% от НСПВС гастропатия нямат клинични прояви.

Патогенеза на НСПВС гастропатия

Съвременните идеи за патогенезата на НСПВС гастропатия се основават на концепцията за циклооксигеназата (COX, простагландин синтетаза). Въпреки това, през първите няколко дни от терапията с НСПВС значителна роля играят локалните увреждащи ефекти на тези лекарства: тъй като са производни на слаби органични киселини, повечето НСПВС в киселата среда на стомаха не се йонизират и проникват през хидрофобни мембрани в цитозола на епителните клетки, причинявайки появата на ерозии и дори плитки язви, главно в горните части на стомаха. В същото време лигавицата започва да се адаптира към локални увреждащи влияния - феноменът на адаптация е описан за лекарства с кратък полуживот (диклофенак, ибупрофен): той се медиира не от простагландини, а от растежни фактори и поради адаптация, ранната НСПВС гастропатия (ерозия) е склонна към спонтанно излекуване дори при продължителна употреба на НСПВС. Според нашите данни (O. G. Puzanova, 2001), честотата на развитие на ерозивни и язвени лезии, идентифицирани чрез ендоскопия на 4-5-ия ден и на 3-та седмица от лечението с НСПВС при пациенти с остеоартрит, е еднаква (19% и 18% , съответно) %). Отбелязахме преобладаваща лезия на проксималните части на стомаха през първата седмица от изследването и по-нататъшно движение на лезиите към антрума. При продължителна терапия с НСПВС наблюдавахме епителизация на 76% от ерозиите (главно субкардиална локализация), докато антралните лезии или не претърпяха значителни промени (14% от всички ерозии), или се трансформираха в язви (10%), удвоявайки се от 22 до 45 %, делът на язвите в структурите на НСПВС гастропатия се е увеличил. Изследването на ранната адаптация изглежда важно поради следните данни: при липсата му рискът от развитие на стомашно кървене може да се увеличи.

Донякъде забавено (при повечето хора, в сравнение с локалните ефекти на НСПВС) инхибирането на синтеза на простагландин - основният, системен ефект на тези лекарства - е най-изразено в антралната част на стомаха (A. S. Svintsitsky, 1991). Чрез инхибиране на конституционалната изоформа на COX-1, НСПВС причиняват по-тежки гастродуоденални лезии - ендоскопски и клинични язви. Дефицитът на простагландин I2 нарушава кръвотока в стената на стомаха, което трябва да се счита за изключително важна патогенетична връзка при НСПВС гастропатия. Намаляването на синтеза на простагландин Е2 води до намаляване на секрецията на бикарбонати и слуз, до увеличаване на производството на киселина, което увеличава дисбаланса на защитните и агресивни фактори, насърчава улцерогенезата и обяснява известен превантивен ефект на мощни антисекреторни и гастропротективни агенти. Но НСПВС гастропатията не може да се нарече първично киселинно-зависимо заболяване. Позовавайки се отново на нашите собствени данни от 2001 г., отбелязваме, че няма зависимост на честотата на НСПВС гастропатия от първоначалната киселинно-образуваща функция на стомаха при пациенти с остеоартрит - ерозивни и язвени лезии са открити със същата честота (44% ) при хипер-, нормо- и хипоацидни състояния. Инхибирането на СОХ (синтеза на простагландин) води до забавяне на клетъчната пролиферация, йонния транспорт, дестабилизиране на сулфхидрилните компоненти на клетъчните мембрани и лизозомите, инхибира синтеза на повърхностно-активни фосфолипиди и сАМР и активира неутрофилите. Тези процеси протичат във всички области на стомашно-чревния тракт, но са най-изразени в антралната част на стомаха, където има по-висока плътност на простагландиновите рецептори, поради което любимата локализация на НСПВС гастропатия е антралната част на стомаха. И накрая, възниква така наречената вторична адаптация на стомашно-чревния тракт към НСПВС (феноменът на простагландинова гастропротекция): след 3-4 месеца редовна употреба рискът от гастропатия на НСПВС е значително намален.

Профилактика на НСПВС гастропатия

От представената патогенеза става ясно, че употребата на НСПВС в ректални супозитории, инжекции и ентеросолвентни таблетки, локалната терапия с НСПВС (апликации на мехлеми, кремове, гелове върху засегнатите стави и др.) може да бъде ефективна превантивна мярка само за относително ранни НСПВС. гастропатия. Говорейки за намаляване на гастротоксичността чрез комбиниране на НСПВС с антиациди, антисекреанти и гастропротектори, трябва да се отбележи, че ефективността на сукралфат не надвишава плацебо; Антиацидите и H2-блокерите могат да неутрализират заплашващите диспептични симптоми и да инхибират развитието на механизмите на стомашна адаптация към локалните увреждащи ефекти на НСПВС.

Данните от широкомащабни контролирани проучвания през последните години (ASTRONAUT, OMNIUM, MELISSA, SELECT, CLASS, VIGOR, IMPROVE, PAIN) потвърждават превантивната ефективност на следния подход към терапията с НСПВС: изборът на COX-2 инхибитори или минимално токсични традиционни НСПВС (ибупрофен, диклофенак) в ниски дози, използването на комбинация от традиционни НСПВС със синтетичен простагландинов аналог (мизопростол) или с който и да е инхибитор на протонната помпа (PPI) в стандартна доза.

Комбинираното лекарство Arthrotek (нерегистрирано в Украйна) е създадено за едновременно предотвратяване на системните и локалните ефекти на НСПВС - в него мизопростолът, като мантия, покрива диклофенак в ентерично покритие. Методът за профилактика на НСПВС гастропатия, разработен от нас и патентован (2001 г.), отчита спецификата на увреждащите ефекти на лекарствата на всички етапи на употреба: препоръчваме кратък (4-5 дни) курс на лечение с НСПВС с диклофенак в ентерична форма или избор на парентерален начин на приложение; Ако клиничните и лабораторни признаци на синовит продължават, за по-нататъшно лечение се препоръчва комбинация от проста таблетна форма на диклофенак с мизопростол или употребата на COX-2-селективен мелоксикам. Киселинноустойчивото покритие на таблетката изглежда предотвратява локалните увреждащи ефекти на НСПВС; в същото време, въпреки липсата на директен контакт на диклофенак със стомашната лигавица, в него протичат процеси на адаптация, в резултат на което получените ерозии са склонни към заздравяване и по-нататъшното приложение на диклофенак в проста таблетна форма не предизвиква увреждане на стомаха (поне на неговите проксимални части) поради локални увреждащи механизми. От края на първата седмица гастропротекция се осигурява от мизопростол или COX-2 инхибитор.

Сравнителен анализ на токсичността на НСПВС

Кои НСПВС могат да се считат за относително нискотоксични? Първо, химическата структура на тази група лекарства не ни позволява да предвидим тяхната ефективност и токсичност. В допълнение, индивидуалността на реакциите към НСПВС очевидно е свързана с наличието на множество изоформи на COX в тялото, характеристиките на рецепторите и др. По едно време се възлагаха определени надежди на инхибитора на COX-3 - ацетаминофен (парацетамол), но се оказа, че редовната му употреба в дневна доза от 2-3 g е придружена от ерозивна и улцеративна гастропатия (3,5% годишно). ), което е сравнимо с конвенционалните НСПВС. Също така е неподходящо да се комбинира парацетамол с НСПВС (дори да се намали дозата на последните) - увеличава се гастротоксичността.

Второ, трябва да запомните за полуживота на лекарството и неговата селективност към COX-2 - те не определят ефективността, но влияят върху токсичността. Така НСПВС с кратък полуживот (1-2 часа - ибупрофен, диклофенак) се понасят по-добре от индометацин, напроксен, пироксикам. Полуживотът трябва да се вземе предвид при определяне на честотата на приложение на НСПВС при пациента, същото важи и за бавните форми, които са по-склонни към натрупване и лоша поносимост. Ефективността на COX-2-селективните инхибитори (мелоксикам, нимезулид) и COX-2-специфичните (или силно селективни) коксиби не надвишава тази на традиционните НСПВС (в адекватни дози), а тяхната гастротоксичност е значително по-ниска.

Трето, ефективността и безопасността на НСПВС са зависими от дозата: ефектът е най-голям, когато се използват препоръчителните дози, а токсичността нараства значително, когато се опитвате да увеличите дозата, за да увеличите ефективността. Последните проучвания показват най-добра поносимост сред традиционните НСПВС към ибупрофен, вкл. при малки деца, дори и при предозиране. Проблемът с високата доза НСПВС понякога е фундаментален - например остър подагрозен артрит не изисква постепенно увеличаване на дозите на НСПВС, а максимална начална доза (както е известно, в този случай се предпочита нимезулид и не е показан ибупрофен ).

Рискови фактори за НСПВС гастропатия

Изключително важно е обстойно да се разпита и прегледа пациентът преди предписване на терапия с НСПВС, като се информира за специфичните странични ефекти на лекарствата. Първичната профилактика на НСПВС гастропатия, като се вземе предвид наличието и значимостта на рисковите фактори, е най-рационалната тактика за лекаря. Резултатът от този подход е повече от 40% намаление на стомашно-чревния ефект на тези лекарства.

Рисковите фактори за НСПВС гастропатия са разделени на установени и възможни (E. L. Nasonov, 2000).

Идентифицираните рискови фактори включват:

• напреднала възраст;
• анамнеза за гастродуоденални язви или стомашно-чревно кървене, други гастроентерологични заболявания;
• съпътстващи заболявания и синдроми (артериална хипертония, сърдечна, чернодробна, бъбречна недостатъчност) и тяхното лечение (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, диуретици);
• съвместна употреба на антикоагуланти, глюкокортикоиди или други НСПВС с НСПВС (с изключение на ниски дози ацетилсалицилова киселина);
• приемане на високи дози НСПВС;
• продължителността на лечението с НСПВС е по-малко от 3 месеца;
• употреба на НСПВС с дълъг полуживот и COX-2 неселективни.

Възможните рискови фактори за НСПВС гастропатия включват:

• наличие на ревматоиден артрит;
• женски пол;
• пушене;
• консумация на алкохол;
• Инфекция с Helicobacter pylori (спорно).

Ясно е, че за да се намали гастротоксичността на НСПВС, е необходимо да се промени начинът на живот на пациента (отказ от алкохол, пушене) и, ако е възможно, да се коригира приемът на НСПВС и съпътстващата терапия.

Според препоръките на Американската ревматологична асоциация (2002), само пациенти без нито един установен рисков фактор имат нисък риск от НСПВС гастропатия; ако е показано, могат да им се предписват традиционни неселективни НСПВС. Ако се идентифицира поне един рисков фактор, вероятността от развитие на НСПВС гастропатия се оценява като умерена, в този случай трябва да се даде предпочитание на инхибитор на COX-2. И накрая, рискът от НСПВС гастропатия е висок при пациенти с два рискови фактора или един от четирите тежки (подчертани). Така, в случай на обременена язвена история или при пациент в напреднала възраст, ако е необходимо да се използват НСПВС, е необходимо да се комбинира COX-2 инхибитор с PPI. Трябва да се помни, че при пациенти в напреднала възраст токсичните ефекти на НСПВС, усложнени от индуцирано от НСПВС стомашно кървене, остра бъбречна недостатъчност и неврологични усложнения (главоболие, замаяност, деперсонализация), се проявяват изключително лесно. Терапията с НСПВС в напреднала възраст трябва да се предписва според строги показания. Индометацинът (бившият златен стандарт НСПВС) е крайно нежелан - в момента се предписва само на млади пациенти, обикновено при спондилоартрит.

Безопасност на терапията с НСПВС при съпътстваща сърдечно-съдова патология (ССЗ)

Въпросът за безопасността на терапията с НСПВС в случай на съпътстваща сърдечно-съдова патология е малко по-сложен. Проучването VIGOR показва висока честота (42% годишно) на тромбоемболични сърдечно-съдови инциденти с рофекоксиб (1,67%) в сравнение с напроксен (0,7%). Теоретично, предпоставката за повишен риск от тромбоза по време на лечение с COX-2 инхибитори (коксиби) е следната: селективното инхибиране на COX-2 не запазва синтеза на простациклин и не инхибира синтеза на тромбоксан А2. Предложени са следните тактики: ако има риск от съдови тромботични усложнения, терапията с COX-2 инхибитори трябва да бъде допълнена с ниска доза аспирин. Трябва да се помни, че ибупрофен и индометацин намаляват дезагрегантната активност на ацетилсалициловата киселина, докато диклофенак, рофекоксиб и парацетамол не я инхибират. По-нови проучвания, като IMPROVE, не са показали увеличение на честотата на тромбоза с COX-2 инхибитори в сравнение с други неселективни НСПВС (с изключение на напроксен), така че резултатите от VIGOR вероятно трябва да се разглеждат по отношение на перспективите за употреба антитромбоцитните свойства на напроксен.

Инфекция с Helicobacter pylori и НСПВС

Въпросът за целесъобразността или неуместността на ерадикацията на инфекцията с Helicobacter pylori по отношение на профилактиката и лечението на НСПВС гастропатия остава отворен. Според Maastricht Consensus 2-2000 не е задължително, но е желателно преди планирана терапия с НСПВС. Тази разпоредба се отнасяше за дългосрочна терапия с НСПВС, като най-токсичното е приемането на НСПВС до един месец. В допълнение, в повечето случаи пациентите с ревматология (пациенти с остеоартрит) се насочват от лекаря към краткосрочни курсове на НСПВС, като се има предвид хондротоксичността на основните лекарства от тази група. И накрая, в схемите за ерадикация, които се оказаха профилактично ефективни по отношение на НСПВС гастропатия, се използват бисмутови препарати, които могат да се натрупват в стомашната лигавица и да стимулират синтеза на простагландини в нея.

Според нашите данни, появата на диспептични разстройства по време на триседмична терапия с НСПВС не зависи от Hp статуса: сред пациентите с остеоартрит без анамнеза за пептична язва, честотата на свързаната с НСПВС диспепсия е 26% при Hp-положителни и 19% при изследваните Hp-отрицателни пациенти. Самата НСПВС гастропатия се открива със същата честота - при 41% и 36%, а честотата на язвите е сравнима - 17% и 14%. По този начин не е потвърден отрицателният ефект на съпътстващата хеликобактериоза върху поносимостта на НСПВС с тяхната краткосрочна редовна употреба при пациенти с обостряне на остеоартрит. Това може да се обясни с възможното увеличаване на синтеза на простагландини в инфектираната с Hp стомашна лигавица, както и с многопосочното влияние на лекарствата и инфекцията върху процесите на апоптоза и пролиферация в нея. Сложността на взаимодействието между тези два фактора на гастродуоденалната патология изисква по-нататъшно проучване, като се вземат предвид HP щамовете, характеристиките на използваните НСПВС и др. Липсата на нови увреждания на проксималните части на стомаха след 4-5-ия ден от терапията с НСПВС при Hp-инфектирани пациенти опровергава предположението за отрицателен ефект на съпътстващата инфекция с Helicobacter pylori върху адаптацията на лигавицата към локалните увреждащи ефекти. на НСПВС.

Тактика за лечение на пациенти с НСПВС гастропатия

Какви са тактиките за лечение на пациенти с идентифицирана НСПВС гастропатия? Ранните субкардиални ерозии обикновено не изискват спиране на лекарствата. Ако се открият улцеративни лезии на който и да е етап от лечението с НСПВС, най-рационално е да се преустановят НСПВС или инхибитор на COX-2 и да се предпише PPI в стандартна доза (в бъдеще мизопростол). Същите тези лекарства се използват, когато не е възможно да се спре приема на НСПВС. При лечение на диспепсия, предизвикана от НСПВС (при липса на гастропатия), е допустимо да се предписват ИПП в стандартна доза (но не и мизопростол - през първите 2 седмици често причинява коремна болка и диария, в такива случаи е единична дозата от 200 mcg се намалява наполовина; и появата на метрорагия при жени в постменопауза ви принуждава да преустановите лекарството). Според нашите данни, 4-седмичен прием на мизопростол в дневна доза от 800 mcg на фона на спиране на НСПВС е придружен от излекуване на 89% от гастродуоденалните язви. Стомашно-чревни усложнения на терапията на гастропатия с НСПВС с мизопростол са отбелязани при 29% от пациентите, метрорагия - при 11%. Спазването на препоръките на пациентите за спазване на терапевтичен и защитен режим и диета е достатъчно за ефективно лечение на антрални ерозии, докато заздравяването на язви се наблюдава само в 67% от случаите.

Представяме клиничен случай, демонстриращ дългосрочно (1996-2003 г.) наблюдение на пациент Р., роден през 1951 г. Показания за лечение с НСПВС са първична полиостеоартроза с увреждане на дисталните интерфалангеални стави на ръцете, коленете и глезените, първи метатарзофалангеални стави, нодуларна форма (възли на Хеберден) с бързо прогресиращо протичане, радиологичен стадий II, рецидивиращ синовит (леко/умерено тежък, резистентни към парацетамол), стадий I FNS. Съпътстваща патология: хроничен H. pylori-асоцииран гастродуоденит, холелитиаза (клиничен стадий), хроничен калкулозен холецистит, уролитиаза, вторичен хроничен пиелонефрит, хронична бъбречна недостатъчност стадий 0, артериална хипертония стадий I. На фона на краткосрочни курсове на Voltaren в дневна доза от 75 mg се развиха множество асимптоматични остри ерозии на антралната част на стомаха, поради което през 1999 г. техниката на терапия с НСПВС беше променена. По време на следващото обостряне на синовит, заедно с НСПВС, се препоръчва курс на мелоксикам 75 mg / ден. На 5-ия ден от лечението беше извършена планирана ендоскопия и бяха идентифицирани множество субкардиални ерозии, които се излекуваха при продължителна терапия с мелоксикам. Впоследствие най-безопасният метод за пациента се оказа гореописаният метод за последователно приложение на ентерален диклофенак с преход от 5-ия ден към мелоксикам. През февруари 2003 г. по настояване на пациента е проведена ерадикация на H. pylori (7-дневна тройна терапия - кларитромицин, амоксицилин, омепразол), ефективността й е потвърдена през април 2003 г. с дихателен тест (ORD = 0,7‰) . Опитът за лечение с диклофенак в безопасна доза (75 mg/ден) през септември 2003 г. доведе до развитие на НСПВС гастропатия на 16-ия ден от приложението (остра повърхностна антрална язва - 0,7 cm в диаметър). В момента пациентът все още се наблюдава от нас, основното лечение на остеоартрит се провежда с хондроитин сулфат и кратки курсове на терапия с НСПВС с нимезулид в комбинация с омепразол.

Литература

1. КАТО. Svintsitsky НСПВС гастродуоденопатия при пациенти с остеоартрит: характеристики на диагностика, профилактика и лечение / Научна и практическа ревматология, 2002, № 3, стр. 26-31.
2. Избрани лекции по клинична ревматология / ред. В.А. Насонова, Н.В. Вунчука, М., Медицина, 2001, 272 с.
3. Рационална фармакотерапия на ревматични заболявания: ръководство за практикуващи / редактирано от. изд. В.А. Насонова, Е.А. Насонова, М., Litterra, 2003, 507 с.

В момента в практиката за лечение на пациенти, страдащи от различни заболявания (мускулно-скелетната система и съединителната тъкан, така наречените "ревматични" заболявания, остеохондроза, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, подагра и др.), Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) се използват широко.

Едно от тези лекарства е ацетилсалициловата киселина (ASA), която се използва за понижаване на температурата и подобряване на общото състояние на пациенти с много заболявания (за превантивни цели лекарството често се предписва за коронарна болест на сърцето). Известни са и други положителни качества на АСК, които обуславят използването й при лечението на някои заболявания. По-специално, известно е, че дори нередовният прием на ASA намалява с 90% случаите на рак на хранопровода, свързан с излагане на различни химикали. Системният прием на ASA в дози, обичайно препоръчвани за профилактика на сърдечно-съдови заболявания, намалява риска от развитие на рак на дебелото черво и ректума. Този положителен ефект от АСК обаче се проявява едва 10 или повече години след започване на приема на това лекарство. Известни са наблюдения на някои изследователи, които показват, че употребата на НСПВС за повече от 5 години намалява риска от развитие на колоректални аденоми, което потвърждава хипотезата за известен защитен ефект на НСПВС.

Сред значимите причини за широкото използване на НСПВС при лечението на пациенти може да се посочи широкото разпространение на много заболявания (неврит, невралгия от различен произход, анкилозиращ спондилит, артроза, ревматоиден артрит, остеохондроза и др.) И високата ефективност на употребата на НСПВС при лечението на тези заболявания (като симптоматични средства, без които успешното лечение на пациентите често е невъзможно). Много хора често приемат НСПВС без лекарско наблюдение. Някои изследователи изчисляват, че НСПВС без рецепта се използват 7 пъти по-често от предписаните от лекар; Особено популярен е сред пациентите с ASA. Това се отнася преди всичко за хора в напреднала и сенилна възраст (повече от 40-45%).

НСПВС гастропатия(нестероидна гастропатия). Специфичен синдром, който обикновено се свързва с лечението на пациенти с НСПВС, е НСПВС гастропатия, проявяваща се предимно с увреждане на стомаха (обикновено неговия антрум) и малко по-рядко на дванадесетопръстника с появата на еритема, ерозии и/или язви, което има привлича все повече вниманието на изследователите през последните години.

Основните рискови фактори за развитието на НСПВС гастропатия са напреднала възраст, анамнеза за пептична язва и мъжки пол. Известно значение при появата на НСПВС гастропатия се дава и на такива фактори като продължителността на пациентите, приемащи НСПВС, едновременното лечение на пациенти с няколко НСПВС и увеличаването на техните дози. Съществува значителна "зависимост" между употребата на НСПВС и последващата спешна хоспитализация на пациенти за заболявания на горната част на стомашно-чревния тракт. В същото време в болници най-често постъпват жени; и делът им в сравнение с мъжете нараства с възрастта.

Патогенетични аспекти на НСПВС гастропатия. Вече е известно, че НСПВС инхибират ензима циклооксигеназа (COX), което води до блокиране на синтеза на простагландин в стомашно-чревната лигавица. Този ензим има два изомера - COX-1 и COX-2. Смята се, че COX-1 е ензим, който регулира синтеза на простагландини, участващи в цитопротекция, регулиране на съдовия тонус и други процеси; този ензим също така насърчава образуването на простациклин, който осигурява цитопротективните свойства на стомашната лигавица. COX-2, ензим, който е по-тясно свързан със синтеза на простагландини във възпалителната зона, влияе върху активирането на възпалителния процес. Противовъзпалителният ефект на НСПВС зависи от инхибирането на COX-2, появата на странични ефекти зависи от инхибирането на COX-1.

В момента са известни повече от 35 имена на различни НСПВС. Някои разлики в химичната структура на НСПВС не влияят на техния основен механизъм на действие. Всички НСПВС се характеризират със способността да инхибират синтеза на простагландини, чиито основни физиологични ефекти са: стимулиране на секрецията на защитни бикарбонати и слуз, активиране на клетъчната пролиферация в процесите на нормална регенерация и повишен локален кръвоток в лигавицата мембрана. НСПВС могат да имат патологичен ефект (с различна дълбочина на лезията) върху състоянието на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. По-специално, според някои изследователи, сред НСПВС, според резултатите от систематичен преглед на епидемиологични проучвания: ибупрофен (Brufen) е свързан с по-нисък риск в сравнение с диклофенак (ortofen, voltaren); азапропазон, толметин, кетопрофен и пироксикам имат по-висок риск от стомашно-чревни усложнения, докато индометацин (метиндол), напроксен заемат междинна позиция. Въпреки това, увеличаването на дозата на едно от тези лекарства (особено ибупрофен) води до по-чести усложнения.

Ефектът на различни НСПВС върху образуването на язви и ерозии в стомаха и дванадесетопръстника зависи от степента на техния инхибиторен ефект върху един или друг изомер. Други фактори, които допринасят за тяхното образуване, също играят роля за появата на язви и ерозии (дисбаланс между факторите на агресия и защита, включително намаляване на производството на слуз и бикарбонати, намаляване на интензивността на кръвния поток и др. ). Основните фактори на агресията най-често включват излагане на солна киселина, пепсин, фосфолипиди, редица лекарства (включително НСПВС), алкохол, тютюн и др.; към защитни фактори - секреция на слуз и бикарбонати от стомашната лигавица, кръвоснабдяване и др.

Честата употреба на НСПВС при лечението на пациенти с различни заболявания, често необходимостта от продължителна, включително постоянна или периодична употреба на тези лекарства, заедно с възможните патологични ефекти върху различни човешки органи, е един от основните фактори, водещи до различни странични ефекти, включително увреждане на черния дроб, бъбреците и кожата с появата на съответните клинични симптоми.

Ерозията на стомаха и дванадесетопръстника, свързана с употребата на НСПВС, често не се проявява с никакви клинични симптоми или пациентите изпитват само лека, случайна болка в епигастралния регион и / или диспептични разстройства, на които пациентите често не придават значение и следователно не потърсете лечение за медицинска помощ.

В някои случаи пациентите толкова свикват с незначителната коремна болка и дискомфорт, че когато отидат в клиниката за основното си заболяване, те дори не го съобщават на своя лекар (основното заболяване тревожи пациентите много повече). Очевидно е, че при пациенти, посещаващи амбулаторни клиники за преглед и лечение на основното заболяване, често не е възможно да се идентифицират клинични симптоми, считани за характерни за заболявания на горния стомашно-чревен тракт. Очевидно това се обяснява и с факта, че НСПВС намаляват интензивността на симптомите на стомашно-чревни лезии поради техния локален и общ аналгетичен ефект.

Не е установена точна връзка между наличието и тежестта на фокалните патологични лезии на стомаха и дванадесетопръстника (ерозии и язви), свързани с лечението с НСПВС, и симптомите на тези заболявания. 45-55% от пациентите с ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника нямат никакви симптоми, показващи увреждане на тези органи. Значителна част от пациентите, приемащи НСПВС, могат да получат болка в епигастралната и / или пилородуоденалната област и / или диспептични разстройства при липса на фокални патологични промени в стомаха и дванадесетопръстника.

Проучване на пациенти, приемащи НСПВС и приети в болницата за по-нататъшно лечение, показва, че при пациенти, оплакващи се от коремна болка и / или диспептични разстройства, болка в епигастричния регион се наблюдава в 75% от случаите; най-честите диспептични симптоми са киселини (44,2%), гадене (37,2%) и оригване (35,7%), по-рядко - повръщане (5,7%).

Най-честите и опасни прояви на НСПВС гастропатия са образуването на стомашни и дуоденални язви (последните се развиват 2 пъти по-рядко); тяхната поява, заедно с прогресията на заболяването, може да доведе до кървене, пенетрация и перфорация на язви, стеноза на дванадесетопръстника и стомаха, които са възможни в 1-2% от случаите. Сравнително често първите клинични симптоми на пациент с ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника са появата на леко или тежко кървене, слабост, изпотяване, бледа кожа, повръщане и мелена. Това изглежда до голяма степен се дължи на аналгетичния ефект на самите НСПВС. Много по-рядко пациентите с ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, свързани с НСПВС, изпитват силна болка в епигастричния регион и диспептични разстройства. Най-често те се развиват при пациенти с дълбоки язви.

Според някои наблюдения стомашно-чревното кървене се развива при повече от половината пациенти, приемащи НСПВС. Според други изследователи употребата на НСПВС при лечението на пациенти е пряко свързана с честотата на кървене от горните отдели на стомашно-чревния тракт.

Има също доказателства, че дългосрочната терапия с ASA е свързана със значително повишаване на честотата на стомашно-чревно кървене. Няма ясни доказателства, че намаляването на дозата на ASA или използването на модифицирани лекарствени форми може да намали честотата на стомашно-чревно кървене. Правени са многократни опити за създаване на НСПВС, които да нямат толкова изразен увреждащ ефект върху лигавицата на стомашно-чревния тракт. По този начин, големи надежди бяха свързани със създаването, по-специално, на ASA с ентерично покритие и в буферна форма. Оказа се обаче, че приемането дори на малки дози от тази форма на АСК повишава риска от масивно стомашно-чревно кървене. Предположението, че тези форми са по-малко опасни в сравнение с обикновената ASA, очевидно е погрешно.

Приемът на НСПВС и напредналата възраст, според наблюденията на други изследователи, са рискови фактори за кървене от стомашни язви, за разлика от „изолираната“ инфекция Helicobacter pylori(NR). Когато се използват НСПВС при възрастни хора, съществува повишен риск от кървене от стомашни язви, свързани с HP инфекция, което предполага възможно взаимодействие между тези фактори. Въпреки това, в напреднала възраст и сенилност, вероятността от кървене и перфорация се увеличава. Развитието на кървене при такива пациенти може да бъде улеснено от съпътстващи заболявания на сърдечно-съдовата система и черния дроб и едновременното лечение с кортикостероидни лекарства и антикоагуланти.

Според нашите наблюдения, появата на кървене при пациенти, лекувани с НСПВС, е възможна по различно време от началото на системната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства за основното заболяване, често дори при малки дози от тези лекарства, независимо от състояние на киселинно-образуващата функция на стомаха и замърсяване на лигавицата с NP стомаха. Най-голям риск от кървене се наблюдава през първия месец от лечението на пациенти с НСПВС, малко по-нисък риск по-късно (през първата година). Тогава тялото на пациента по някакъв начин се „адаптира“ и вероятността от кървене намалява (защо това се случва все още не е ясно). Очевидно лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника при някои пациенти може да придобие известна устойчивост към вредните ефекти на НСПВС.

По-голямата устойчивост на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника към увреждащите ефекти на НСПВС, тъй като продължителността на употребата им от пациентите се увеличава, до известна степен се доказва от следните факти.

• Най-често ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника се наблюдават през първата година от началото на системната употреба на НСПВС от пациенти (73,3%), по-рядко в по-късни периоди (26,7%) - от една година до 10 години.
• Няма тенденция за увеличаване на честотата на HP контаминация на стомашната лигавица, тъй като продължителността на пациентите, приемащи НСПВС, се увеличава. Намаляване на честотата и интензивността на болката в епигастричния регион и диспептичните разстройства.
• По-слабо изразено повишаване на процесите на липидна пероксидация в сравнение с пациенти с пептична язва.
• По-малко значимо инхибиране на синтеза на простагландин (в сравнение с пациенти с пептична язва), което показва по-малко увреждане на мукозната бариера.

Лечение на стомашни и дуоденални язви, свързани с НСПВС

Наблюденията показват, че през последните години за лечение на пациенти с НСПВС гастропатия гастроентерологичните болници приемат предимно пациенти с язви на стомаха и по-рядко с дуоденални язви, свързани с НСПВС.

Преди да се предписват НСПВС (особено първични) за основното заболяване, е необходимо да се установи наличието или отсъствието на пептична язва в анамнезата. Това заболяване е относително противопоказание за употребата на НСПВС. При съмнителни случаи е показано ендоскопско изследване на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника (EGD) (Pentax, EXERA, Olimpus). Идентифицирането на язва или цикатрична язвена деформация на стомаха и дванадесетопръстника (като се вземе предвид медицинската история) въз основа на резултатите от ендоскопско и / или рентгеново изследване (преди лечение на пациенти с НСПВС) показва наличието на пептична язва в пациентът.

Препоръчително е да се предписват НСПВС след хранене, ако е възможно, като се изключи комбинираната им употреба с други лекарства, които имат патологичен ефект върху лигавицата на храносмилателния тракт. Показания за ендоскопско изследване на горния стомашно-чревен тракт, включително хранопровода:

• появата на коремна болка и диспептични разстройства по време на лечение на пациенти с НСПВС;
• липса на оплаквания при пациенти, особено пациенти в напреднала и сенилна възраст, които системно приемат НСПВС от дълго време.

При установяване на фокални лезии на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника, включително рефлуксен езофагит, преди лечението се извършва контролно ендоскопско изследване на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника (Pentax, EXERA, Olimpus). Препоръчително е да се извършват контролни ендоскопски изследвания при пациенти, които са започнали системно лечение с НСПВС в следните периоди: един месец от началото на приема на НСПВС и след това веднъж годишно. Откриването на ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника по време на ендоскопско изследване по време на лечение на пациенти с НСПВС изисква изясняване на тактиката на лечение на пациентите (като се вземе предвид наличието и основното заболяване).

Опитът показва, че при лечението на пациенти с НСПВС гастропатия, положителните резултати при лечението на основното заболяване, както и честотата на възможните нежелани реакции и усложнения, до голяма степен зависят от дозировката на тези лекарства, времето на тяхното използване и индивидуалните толерантност от пациентите. Използването на НСПВС в по-ниски дози при лечението на пациенти намалява вероятността от странични ефекти и усложнения.

Обикновено при лечение на пациенти с ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, свързани с НСПВС, когато пациентите са принудени да продължат да приемат НСПВС, те се основават на два принципа:

• отмяна на предписаното лекарство или замяната му с друго НСПВС, което е по-малко „улцерогенно“;
• предписване на лекарства, чиято употреба помага за премахване на болката и диспептичните разстройства, а при откриване на ерозии и язви - за тяхното излекуване.

При пациенти с язва на стомаха или дванадесетопръстника или с анамнеза за пептична язва, както и пациенти в напреднала и сенилна възраст, НСПВС са показани само в случаите, когато други възможности за лечение са неефективни. Ако се появят ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника при пациенти, приемащи НСПВС, препоръчително е, ако е възможно, да се преустановят тези лекарства и да се предпише "противоязвено" лечение. В случаите, когато НСПВС не могат да бъдат преустановени, препоръчително е, ако състоянието на пациентите позволява, да се намали дозата на тези лекарства или да се прехвърлят пациентите на по-малко "улцерогенни" лекарства. Напоследък често се предлага да се използва парацетамол (daleron, calpol, sanidol, efferalgan) за тази цел.

За премахване на клиничните прояви, считани за характерни за лезии на стомаха и дванадесетопръстника, и за лечение на ерозии, както и за предотвратяване на появата им, в момента се предлагат различни лекарства: най-често - мизопростол (Cytotec), антагонисти на Н2-хистаминовите рецептори (ранитидин, фамотидин). ) и инхибитори на протонната помпа (омепразол, рабепразол, езомепразол), антиацидни лекарства (алмагел нео, фосфалюгел, талцид, маалокс, рени, магалфил и др.).

Целесъобразността от използване на мизопростол, Н2-хистаминови рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа при лечението на ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника се доказва от следните факти. Мизопростолът потиска секрецията на киселина и пепсин от стомаха, увеличава количеството на слуз и плътността на мукозния гел, повишава секрецията на бикарбонати и подобрява кръвоснабдяването на стомашната лигавица, насърчава възстановяването на клетките на стомашната лигавица и намалява обратната дифузия на водородни йони, което е едно от цитопротективните свойства на мизопростола. Инхибиторите на протонната помпа и антагонистите на H2-хистаминовия рецептор инхибират образуването на киселина в стомаха и имат някои цитопротективни ефекти.

Обикновено тези лекарства се предписват като монотерапия и в обичайните терапевтични дози: мизопростол 200 mcg 4 пъти дневно, ранитидин (acidex, acylok, gistac, zantac, zoran, ranitin) 150 mg 2 пъти дневно или фамотидин (gastrosidine, quamatel, ulfamide). , улцеран, фамонит, фамоцид) 20 mg 2 пъти дневно (или съответно 300 mg или 40 mg веднъж дневно), омепразол (Losec, Omizak и др.), рабепразол (Pariet) или езомепразол (Nexium) също съответно, 20 mg 2 пъти на ден. По време на периода на заздравяване на стомашни и дуоденални язви, ефективността на инхибиторите на протонната помпа в тези дози е малко по-висока.

Предимството на H2-хистаминовите рецепторни антагонисти и инхибиторите на протонната помпа пред мизопростол (Cytotec), според нашите наблюдения, е по-бързото елиминиране на болката в епигастралната и / или пилородуоденалната област и киселините, както и по-добрата поносимост на тези лекарства от пациентите . Когато приемат мизопростол, някои пациенти отбелязват краткотрайно усещане за парене зад гръдната кост (по протежение на хранопровода) и в епигастралната област.

Както показват нашите наблюдения, при лечението на пациенти с язви на стомаха и дванадесетопръстника, свързани с НСПВС, генеричните лекарства на омепразол (Losec, Omizak, Gastrozol, Omez, Omitox, Ultop) също имат положителен ефект.

Информацията, дадена в литературата за ефективността на определено лекарство при лечението на пациенти с ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника, свързани с НСПВС, обикновено се основава на резултатите от лечението на пациенти с горните „стандартни“ дози на тези лекарства. Увеличаването на дозата на фамотидин до 40 mg 2 пъти на ден, както показват нашите наблюдения, може да повиши ефективността на лечението при такива пациенти. При повечето пациенти тази доза фамотидин не само насърчава заздравяването, но също така помага за предотвратяване на появата на язви и ерозии, свързани с НСПВС.

Наличието на интензивна болка в епигастричния регион, диспептични разстройства и / или големи язви на стомаха и дванадесетопръстника, според нашите наблюдения, служи като индикация за комплексно лекарствено лечение на пациенти - комбинираната употреба на мизопростол с Н2-хистаминови рецепторни антагонисти , антиациди или инхибитори на протонната помпа (в терапевтични дози). Нашите наблюдения ни позволиха да установим, че мизопростол (Cytotec) 400 mcg 4 пъти дневно в комбинация с ранитидин 300 mg или фамотидин (Quamatel) 40 mg веднъж дневно е по-ефективен при лечението на стомашни и дуоденални язви, свързани с НСПВС, в сравнение с мизопростол в същата доза в комбинация с ранитидин, предписан 150 mg 1 път на ден. При липса на силна болка в епигастричния регион (и с малки язви на стомаха и дванадесетопръстника), можете да се ограничите до употребата на Н2-хистаминови рецепторни антагонисти, инхибитори на протонната помпа, мизопростол в терапевтични дози и антиациди.

Антиацидни лекарства (Almagel нео, фосфалюгел, талцид, Maalox, Rennie, Magalfil и др.) От дълго време се използват при лечението на пациенти, страдащи от различни гастроентерологични заболявания. Някои от антиацидите (по-специално тези, съдържащи алуминиев хидроксид, например Almagel Neo) също имат цитопротективен ефект, който се състои в засилване на секрецията на слуз и синтеза на простагландини.

Безспорното предимство на антиацидните лекарства е бързото премахване (намаляване на интензивността) на киселини (парене) зад гръдната кост и / или в епигастричния регион и други стомашно-чревни симптоми, причинени от самото заболяване, за което се провежда лечение, приемане на лекарства и интоксикация. Най-често антиацидите се предписват в следните случаи: с така наречената терапия „при поискване“ за бързо елиминиране (намаляване на интензивността) на симптомите на диспепсия, особено киселини и болка (по всяко време на деня); по време на курс на лечение 30 - 40 минути преди или 30 - 60 минути след хранене (ако е необходимо и преди лягане) като монотерапия или в комплексно лечение, в комбинация предимно с прокинетици и / или с Н2-блокери на хистаминовите рецептори ( честотата и продължителността на приема на антиацидни лекарства се определят от общото състояние на пациента).

Известно е, че антиацидите имат адсорбираща способност, поради което е възможно да се намали активността и бионаличността на някои лекарства, приемани от пациента (например Н2-блокери на хистаминовите рецептори, нестероидни противовъзпалителни средства, антибиотици и др.). Следователно, когато се предписват антиацидни лекарства в комбинация с други лекарства, препоръчително е да се препоръча на пациентите да спазват интервала от време между приема на антиацидни лекарства и приема на други лекарства (около 2-2,5 часа), т.е. да се посочи времето, когато пациентите приемат определени лекарства по време на Денят.

НСПВС и Helicobacter pylori. Периодично се обсъжда въпросът за осъществимостта / нецелесъобразността на провеждането на ерадикационна терапия за HP. Има противоречиви мнения относно целесъобразността на анти-Helicobacter терапията при лечението на пациенти с язви на стомаха и дванадесетопръстника, свързани с НСПВС. Възможно е наличието на неутрофили в стомашната лигавица да повишава честотата на язви при пациенти, приемащи продължително време НСПВС (има корелация между неутрофилите и HP). Като се има предвид този факт, може да се предположи, че при някои пациенти ерадикацията на HP може да предотврати появата на язви, причинени от приема на НСПВС.

Появата на симптоми на диспепсия по време на лечение с НСПВС, които се считат за характерни за лезии на горния стомашно-чревен тракт, понякога се свързва с условия и начин на живот, с наличието на HP при пациента, като се смята, че при такива пациенти, приемащи нестероидни анти- противовъзпалителни лекарства е свързано с висок риск от различни усложнения. Според друга информация, премахването на HP не дава предимства при лечението на пациенти, приемащи НСПВС за дълго време, напротив, удължава периода на зарастване на язви. По-специално, според някои данни, премахването на HP при пациенти, които имат (или преди това са имали) пептични язви и/или диспептични разстройства и продължават да приемат НСПВС за дълго време, усложнява заздравяването на стомашни язви и не повлиява честотата на пептичните язви или диспептични разстройства, които се появяват до края на 6 месеца. Очевидно това се дължи на факта, че HP и НСПВС са независими рискови фактори за появата на язва на стомаха и дванадесетопръстника.

Тази разлика в мненията може да се дължи на факта, че изследователите не правят разлика между пациентите, приемащи НСПВС. Според нас, язвите при пациенти, приемащи НСПВС, могат да бъдат разделени на две категории:

• язви на стомаха и дванадесетопръстника, чиято поява е пряко свързана с употребата на НСПВС (при пациенти, които нямат анамнеза за пептична язва);
• язви на стомаха и дванадесетопръстника, налични при пациенти, които са имали (преди започване на НСПВС) пептична язва (в такива случаи остава неясно дали говорим за обостряне на пептична язва или появата на язва е свързана с излагане на НСПВС върху тялото на пациента - последният вариант остава предмет на дебат).

Появата на ерозии и язви сама по себе си е само стереотипна реакция на тялото към различни влияния; По същество способността на човешкото тяло в процеса на еволюция да развие минимум реакции на различни влияния му помогна да оцелее (както и целия животински и растителен свят).

Нашите наблюдения върху пациенти, приемащи (приемащи) НСПВС, които са имали язва на стомаха или дванадесетопръстника, показват следното. Провеждането на 7-10-дневна ерадикационна терапия (последвана от лечение с основното лекарство за 2,5-3 седмици) при лечение на пациенти с язва на стомаха или дванадесетопръстника е оправдано в случаите, когато пациентите имат анамнеза за пептична язва и последната изследването, използващо най-малко 2-3 метода, показа освен това замърсяване на стомашната лигавица с HP.

Понастоящем често се предполага, че ерадикацията на HP намалява честотата на стомашни и дуоденални язви, свързани с НСПВС, ако е извършена преди началото на лечението на пациенти с НСПВС.

Предотвратяване на стомашни и дуоденални лезии, свързани с НСПВС

Въпросите за надеждна профилактика на лезии на стомаха и дванадесетопръстника, които възникват по време на лечението на пациенти с НСПВС, остават предмет на дебат. Съществува общоприета гледна точка, според която лекарствата, предписани едновременно с НСПВС (антагонисти на Н2-хистаминовите рецептори, инхибитори на протонната помпа или мизопростол), като се вземат предвид тяхната ефективност и рентабилност, продължителността на курсовете на лечение, дозите на НСПВС, специфичните заболявания, са препоръчителни за употреба при пациенти, за съжаление не. Ето защо се правят опити за разработване на най-оптималните възможности за превантивно лечение на пациентите. Установено е, че мизопростолът при повечето пациенти по-ефективно предотвратява развитието на стомашни язви, причинени от приема на НСПВС; Мизопростолът и Н2-хистаминовите рецепторни антагонисти се използват успешно за предотвратяване на дуоденални язви при повечето пациенти.

Инхибиторите на протонната помпа, според нашите наблюдения, са малко по-ефективни за предотвратяване на появата на стомашни и дуоденални язви, свързани с НСПВС. Едно от значителните предимства на Н2-хистаминовите рецепторни антагонисти не само пред мизопростола, но и пред инхибиторите на протонната помпа е тяхната по-ниска цена.

За съжаление, след 6 месеца при 3,5% от случаите се наблюдават рецидиви на язви. Следователно, след излекуване на стомашни и дуоденални язви, свързани с НСПВС, е препоръчително (ако е възможно) да се предписват по-малко "улцерогенни" НСПВС на пациенти, които са принудени да приемат НСПВС за основното заболяване; Допълнително трябва да се препоръча провеждането на превантивни курсове на лечение с хистамин Н2 рецепторни антагонисти, мизопростол или инхибитори на протонната помпа (омепразол, рабепразол и езомепразол) при пациенти с язви на стомаха и дванадесетопръстника, независимо от наличието или липсата на анамнеза за тях заболявания. Не е препоръчително да се намаляват терапевтичните дози на тези лекарства. По този начин намаляването на дозата на омепразол дори до 20 mg / ден (при провеждане на превантивно лечение на пациенти) намалява ефективността на лекарството.

Също толкова важно е при избора на една или друга възможност за лечение на пациенти в стационарни или амбулаторни условия, както и при провеждане на превантивни мерки, да се вземе предвид наличието на лекарства, избрани от лекаря в аптечната мрежа, финансовите възможности на болница или конкретен пациент.

Времето за повторни превантивни курсове на лечение на пациенти, приемащи НСПВС, се определя от общото състояние на пациентите, наличието или отсъствието на симптоми, които се считат за характерни за заболявания на стомашно-чревния тракт, и резултатите от динамичните ендоскопски изследвания на стомаха и дванадесетопръстника.

За въпроси относно литературата, моля, свържете се с редактора.

Ю. В. Василиев, Доктор на медицинските науки, професор
ЦНИИГ, Москва