КОРЕСПОНДЕНТНА АКАДЕМИЯ ЗА СЛЕДДИПЛОМНО ОБРАЗОВАНИЕ
КОРЕСПОНДЕНТНА АКАДЕМИЯ ЗА СЛЕДДИПЛОМНО ОБРАЗОВАНИЕ
К. П. Кашкин, Л. Н. Дмитриева
ПРОТЕИНИ ОТ СИСТЕМАТА НА КОМПЛЕМЕНТА: СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧНА АКТИВНОСТ (Лекция)
Катедра по имунология, Руска медицинска академия за следдипломно образование, Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Москва
Защитата на организма от чужди агенти се осъществява с участието на много така наречени антиген-неспецифични клетъчни и хуморални фактори на имунитета. Последните са представени от различни кръвни протеини и пептиди. присъства и в други телесни течности. Хуморалните антиген-специфични имунни фактори или сами по себе си имат антимикробни свойства, или са способни да активират други хуморални и клетъчни механизми на имунната защита на организма.
През 1894 г. В. И. Исаев и Р. Пфайфер показаха, че пресният кръвен серум на имунизирани животни има бактериолитични свойства. По-късно този антимикробен серумен фактор се нарича алексин (гръцки alexo - защитава, отразява) или допълва и се характеризира като термолабилен фактор, който осигурява лизиране на микроби в имунния серум, както и лизиране на еритроцити, сенсибилизирани от антитела.
Според съвременните идеи,комплементът е система от серумни протеини, които могат да бъдат активирани в резултат на взаимодействието на някои първоначални компоненти на системата с комплекси антиген-антитяло или с други молекули, които активират системата.
Протеините на системата на комплемента са представени от 13 гликопротеини в кръвната плазма. Системата се регулира от седем протеина на кръвната плазма и много протеини и рецептори, свързани с клетъчната мембрана.
В литературата системата на комплемента се обозначава с латинската буква C, докато отделните компоненти се обозначават допълнително с арабски цифри (Cl, C2, C3 и т.н.) или с главни букви (фактори: B, D): субединици на комплемента, като както и продукти от разцепване на протеини или системи за активиране - допълнително с малки латински букви (например: Clq, СЗа, СЗь и др.);
активираните форми на компонентите на комплемента могат да бъдат обозначени с буква (Cl, SZ, B и т.н.). Номерирането на компонентите "C" съответства на хронологията на тяхното откриване и не винаги съвпада с последователността на компонентите, участващи в реакцията на активиране на системата на комплемента.
Активирането на системата на комплемента възниква в резултат на взаимодействието на определени протеини на системата на комплемента, циркулиращи в кръвта, с агенти, активиращи системата. Това взаимодействие променя конформационната структура на молекулите на съответните компоненти на комплемента, така че протеиновите молекули отварят области, които могат да взаимодействат със следващите компоненти на системата, да ги фиксират и понякога да ги разделят.
Този "каскаден" тип активиране е характерен както за системата на комплемента, така и за много други кръвни протеинови системи. Когато системата на комплемента се активира, плазменоразтворимите нативни протеини на комплемента се „консумират“ и се фиксират върху различни неразтворими носители (молекулни агрегати, клетъчни повърхности и др.).
Класически път на активиране на системата на комплемента
Има два основни пътя за активиране на комплемента - класическият, открит първо, и алтернативният, установен по-късно. Класическият път се различава от алтернативния по това, че активирането на системата се инициира от Clq субкомпонента на комплемента, в резултат на взаимодействието на Clq с Fc фрагмента на конформационно променена IgG и IgM кръв. Конформационните промени в Fc фрагментите на IgG и IgM възникват по време на взаимодействието на тези кръвни имуноглобулини с антигени, както и изкуствено в резултат на термична (63 ° C, 10 минути) или химическа (диазобензидин) обработка на имуноглобулини.
В зависимост от ролята, която отделните компоненти на комплемента играят в процеса на активиране и осигуряване на функцията на системата, протеините на комплемента могат да бъдат разделени на няколко блока: разпознаващи (Cl), активиращи системата (C2, C4, C3) и атакуващи клетъчните мембрани (C5, C6, C7, C8, C9). Свойствата на протеините, включени в тези блокове, са обобщени в табл. I. Активирането на системата на комплемента по класическия начин започва с Clq субкомпонента на комплемента, конформационните промени в молекулите на който "задействат" този процес (фиг. 1). Clq е суроватъчен гликопротеин, изграден от 18 полипептидни вериги от три типа: A, B и C. Вериги A, B и C от N-краищата на веригите са събрани заедно, образувайки шест кълбовидни глави. Самите A-, B- и C-вериги се държат заедно чрез дисулфидни връзки, образувайки шест колагенови тройни спирали. С-краищата на полипептидните вериги на всичките шест Clq спирали се държат заедно. Формата на молекулата Clq наподобява мекотело с шест пипала (фиг. 2). Подобно на колагена, Clq съдържа големи количества глицин, хидроксипролин и хидроксилизин. Около 8% от масата на Clq се състои от въглехидрати, сред които доминират гликозил-галактозилните остатъци. Clq няма ензимна активност, но с помощта на своите шест колагенови триспирални нишки - "пипала" - той взаимодейства както с комплексите на Clg- и Cls-субкомпонентите на комплемента, циркулиращи в кръвта (участъци от нишките между глобуларните глави и централната част на Clq молекулата), и с Fc области на конформационно променени IgG и IgM молекули (глобуларни глави в свободните краища на шест Clq нишки). Компонентът на Clr комплемента, изолиран от кръвта, е димер (Clr), който при pH 5,0 се дисоциира на две мономерни Clr молекули. Всеки C1r мономер е представен от полипептидна верига от 688 аминокиселинни остатъка. Полипептидната верига на мономера образува един домен в крайните участъци на молекулата. По време на димеризацията мястото на контактно свързване на мономерите е разположено между тези домени, така че C1rs димерът има формата на асиметрично „X“. Активираният Clr2 е серинова протеаза и в конструкцията на активен
Ориз. 1. Класически път на активиране на системата на комплемента.
а - компоненти на комплемента във водната фаза; b- компоненти на комплемента, имобилизирани върху клетъчните мембрани; Ag - антигени на клетъчната мембрана;при- антитела къмсъответни антигени от класове IgM и IgG; МАК. - комплекс за мембранна атака.
8381 0
Системата на комплемента, състояща се от приблизително 30 протеина, както циркулиращи, така и експресирани върху мембраната, е важен ефекторен клон както на вродените, така и на антитяло-медиираните придобити имунни отговори. Терминът „комплемент“ възниква от факта, че този чувствителен към температурата материал в кръвния серум е открит, че „допълва“ способността на антителата да унищожават бактериите. Известно е, че комплементът играе основна роля в защитата срещу много инфекциозни микроорганизми.
Най-важните компоненти на неговата защитна функция са: 1) производство на опсонини - молекули, които повишават способността на макрофагите и неутрофилите за фагоцитоза; 2) производство на анафилатоксини - пептиди, които предизвикват локални и системни възпалителни реакции; 3) директно убиване на микроорганизми.
Известни са и други важни функции на комплемента, като засилване на антиген-специфични имунни отговори и поддържане на хомеостаза (стабилност в тялото) чрез премахване на имунни комплекси и мъртви или умиращи клетки. Знаем също, че неуспехът да се контролира активирането на комплемента може да причини увреждане на клетките и тъканите в тялото.
Компонентите на комплемента се синтезират в черния дроб, както и от клетки, участващи във възпалителния отговор. Концентрацията на всички протеини на комплемента в циркулиращата кръв е приблизително 3 mg/ml. (За сравнение, концентрацията на IgG в кръвта е приблизително 12 mg/ml) Концентрациите на някои компоненти на комплемента са високи (например около 1 mg/ml за C3), докато други компоненти (като фактор D и C2) са високи присъства в следи от количества.
Пътища за активиране на комплемента
Началните етапи на активиране на комплемента се състоят в последователно каскадно активиране на неговите компоненти един след друг. На този етап активирането на един компонент индуцира действието на ензима, което води до активиране на следващия компонент на свой ред. Тъй като една активна ензимна молекула може да разцепи много субстратни молекули, тази каскада от реакции усилва относително слабия първоначален сигнал. Тези свойства на каскадата на системата на комплемента са подобни на тези, наблюдавани в други серумни каскади, насочени към образуването на съсиреци и производството на кинини, съдови медиатори на възпалението.Веднъж активирани, отделните компоненти се разделят на фрагменти, обозначени с малки букви. По-малкият от разделените фрагменти обикновено се обозначава с буквата "a", по-големият с "b". В исторически план обаче по-големият от разцепените C2 фрагменти обикновено се нарича C2a, а по-малкият като C2b. (Въпреки това, в някои текстове и статии, комплементните компонентни фрагменти C2 са обозначени по обратния начин.) Други фрагменти на разцепване също са обозначени с малки букви, например C3d.
Има три известни пътя за активиране на комплемента:класически, лектин и алтернатива.
Началото на всеки път на активиране се характеризира със свои собствени компоненти и процеси на разпознаване, но по-късните етапи включват едни и същи компоненти и в трите. Свойствата на всеки път на активиране и веществата, които ги активират, са обсъдени по-долу.
Класически начин
Класическият път на активиране се нарича така, защото е първият идентифициран. Протеиновите компоненти на класическия път са означени като C1, C2, C9. (Числата са подредени в реда, в който са открити компонентите, а не в реда, в който са активирани.) Комплексите антиген-антитяло са основните активатори на класическия път. По този начин последният е основният ефекторен път на активиране на хуморалния адаптивен имунен отговор.Други активатори са някои вируси, мъртви клетки и вътреклетъчни мембрани (напр. митохондрии), имуноглобулинови агрегати и β-амилоид, открити в плаките при болестта на Алцхаймер. С-реактивният протеин е острофазов протеин - компонент на възпалителния отговор; той се свързва с полизахарида фосфорилхолин, експресиран на повърхността на много бактерии (например Streptococcus pneumoniae), и също така активира класическия път.
Класическият път се инициира, когато С1 се прикрепи към антитяло в комплекс антиген-антитяло, като например антитяло, свързано с антиген, експресиран на повърхността на бактерия (фиг. 13.1). Компонент C1 е комплекс от три различни протеина: Clq (съдържащ шест идентични подкомпонента), свързани с две молекули (по две от всяка) - Clr и Cls. Когато Cl се активира, неговите глобуларни региони - подкомпоненти на Clq - се свързват с Clq-специфично място на Fc фрагментите на една IgM или две близко разположени IgG молекули, свързани с антигена (свързването на IgG е показано на Фиг. 13.1).
По този начин IgM и IgG антителата са ефективни активатори на комплемента. Човешките имуноглобулини, които имат способността да се свързват с Cl и да го активират, са подредени в низходящ ред на тази способност: IgM > > IgG3 > IgG 1 > IgG2. Имуноглобулините IgG4, IgD, IgA и IgE не взаимодействат с Clq и не го фиксират или активират, т.е. не активирайте комплемента по класическия път.
След свързване на С1 към комплекса антиген-антитяло, Cls придобива ензимна активност. Тази активна форма е известна като Cls-естераза. Той разделя следващия компонент на класическия път, C4, на две части: C4a и C4b. По-малката част - C4a - остава в разтворено състояние, а C4b е ковалентно свързан с повърхността на бактерията или друго активиращо вещество.
След това частта от C4b, прикрепена към клетъчната повърхност, свързва C2, който се разцепва от Cls. Разцепването на C2 произвежда фрагмент C2b, който остава в разтворено състояние, и C2a. На свой ред C2a се прикрепя към C4b на клетъчната повърхност, за да образува комплекса C4b2a. Този комплекс се нарича C3 конвертаза на класическия път, защото, както ще видим по-късно, този ензим разцепва следващия компонент, C3.
Лектинов път
Пътят на лектина се активира от крайните манозни остатъци в протеини и полизахариди, намиращи се на повърхността на бактериите. Тези остатъци не се намират на повърхността на клетките на бозайниците, така че лектиновият път може да се разглежда като средство за разпознаване на себе си и не-себе си. Тъй като този път на активиране не изисква наличието на антитела, той е част от вродената имунна защитна система.На фиг. Фигура 13.1 показва как бактериалните манозни остатъци се свързват с циркулиращия комплекс маноза-свързващ лектин (MBL; структурно подобен на класическия път Clq) и две свързани протеази, наречени свързани с маноза серинови протеази (MASP-1 и -2). Това свързване активира MASP-1, за да разцепи впоследствие компонентите на класическия път на комплемента C4 и C2, за да образува C4b2a, класическия път C3 конвертаза на бактериалната повърхност. И MASP-2 има способността директно да разцепва C3. По този начин лектиновият път след фазата на активиране на C3 е подобен на класическия.
Алтернативен път
Алтернативният път на активиране на комплемента се задейства от почти всяко чуждо вещество. Най-изследваните вещества включват липополизахариди (LPS, известни също като ендотоксини на клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии), клетъчните стени на някои дрожди и протеин, открит в отровата на кобра (фактор на отровата на кобра). Някои агенти, които активират класическия път - вируси, имуноглобулинови агрегати и мъртви клетки - също задействат алтернативния път.Активирането става при липса на специфични антитела. По този начин алтернативният път на активиране на комплемента е ефекторният клон на вродената имунна защитна система. Някои компоненти на алтернативния път са уникални за него (серумни фактори B и D и пропердин, известен също като фактор P), докато други (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 и C9) се споделят с класическия път.
Компонент C3b се появява в кръвта в малки количества след спонтанно разцепване на реактивната тиолова група в C3. Този „предварително съществуващ“ C3b е способен да се свързва с хидроксилните групи на протеини и въглехидрати, експресирани върху клетъчните повърхности (виж Фиг. 13.1). Натрупването на C3b върху клетъчната повърхност инициира алтернативен път.
Може да възникне както върху чужда, така и върху собствена клетка на тялото; така, от гледна точка на алтернативния път, той винаги се изпълнява. Въпреки това, както е посочено по-подробно по-долу, собствените клетки на тялото регулират хода на реакциите по алтернативния път, докато чуждите клетки нямат такива регулаторни способности и не могат да предотвратят развитието на последващи събития по алтернативния път.
Ориз. 13.1. Задействайте класически, лектин и алтернативни пътища. Демонстрация на активиране на всеки път и образуване на C3 конвертаза
В следващата стъпка от алтернативния път серумен протеин, фактор B, се комбинира с C3b на клетъчната повърхност, за да образува комплекс C3bB. След това фактор D разцепва фактор B, който се намира на клетъчната повърхност в комплекса C3bB, което води до образуването на Ba фрагмент, който се освобождава в околната течност, и Bb, който остава свързан с C3b.Този C3bBb е алтернатива път C3 конвертаза, която разцепва C3 на C3a и C3b.
C3bBb обикновено се разтваря бързо, но може да се стабилизира, когато се комбинира с пропердин (виж Фиг. 13.1). В резултат на това стабилизираният с пропердин C3bBb е способен да свързва и разцепва големи количества C3 за много кратко време. Натрупването на тези бързо образувани големи количества C3b върху клетъчната повърхност води до почти „експлозивен“ старт на алтернативния път. По този начин, свързването на пропердин към C3bBb създава алтернативна верига за усилване на пътя. Способността на пропердина да активира веригата на усилване се контролира от противоположните действия на регулаторните протеини. Следователно активирането на алтернативния път не се случва непрекъснато.
Активиране на C3 и C5
С3 разцепването е основната фаза и за трите пътя на активиране. На фиг. Фигура 13.2 показва, че C3 конвертазите в класическия и алтернативния път (C4b2a и C3bBb, съответно) разцепват C3 на два фрагмента. По-малкият C3a е разтворим анафилатоксинов протеин: той активира клетките, участващи във възпалителния отговор. По-големият фрагмент, C3b, продължава процеса на активиране на каскадата на комплемента чрез свързване към клетъчните повърхности около мястото на активиране. Както е показано по-долу, C3b също участва в защитата на гостоприемника, възпалението и имунната регулация.
Ориз. 13.2. Разцепване на компонент С3 от С3 конвертаза и компонент С5 от С5 конвертаза по класическия и лектинов (отгоре) и алтернативен (отдолу) път. Във всички случаи C3 се разцепва на C3b, който се отлага върху клетъчната повърхност, и C3, който се освобождава в течната среда. По същия начин C5 се разцепва на C5b, който се отлага върху клетъчната повърхност, и C5a, който се освобождава в течната среда.
Свързването на C3b към C3 конвертазите както по класическия, така и по алтернативния път инициира свързването и разцепването на следващия компонент, C5 (виж Фиг. 13.2). Поради тази причина C3 конвертазите, свързани с C3b, се класифицират като C5 конвертази (C4b2a3b в класическия път; C3bBb3b в алтернативния път). С5 разцепването произвежда два фрагмента. Фрагментът C5a се освобождава в разтворима форма и е активен анафилатоксин. Фрагментът C5b се свързва с клетъчната повърхност и образува ядро за свързване с крайните компоненти на комплемента.
Терминален път
Крайните компоненти на каскадата на комплемента - C5b, C6, C7, C8 и C9 - са общи за всички пътища на активиране. Те се свързват помежду си и образуват мембранно атакуващия комплекс (MAC), който предизвиква клетъчен лизис (фиг. 13.3).
Ориз. 13.3 Образуване на мембранно атакуващ комплекс. Компонентите на късната фаза на комплемента - C5b-C9 - последователно се комбинират и образуват комплекс върху клетъчната повърхност. Многобройни C9 компоненти се прикрепят към този комплекс и се полимеризират, за да образуват поли-C9, създавайки канал, който обхваща клетъчната мембрана
Първата фаза на образуването на MAC е прикрепването на C6 към C5b върху клетъчната повърхност. След това C7 се свързва с C5b и C6 и прониква през външната мембрана на клетката. Последващото свързване на C8 към C5b67 води до образуването на комплекс, който прониква по-дълбоко в клетъчната мембрана. Върху клетъчната мембрана C5b-C8 действа като рецептор за C9, молекула от перфоринов тип, която се свързва с C8.
Допълнителни С9 молекули взаимодействат в комплекс с С9 молекулата, за да образуват полимеризиран С9 (поли-С9). Тези поли-С9 образуват трансмембранен канал, който нарушава осмотичния баланс в клетката: през него проникват йони и навлиза вода. Клетката набъбва и мембраната става пропусклива за макромолекулите, които след това напускат клетката. В резултат на това настъпва клетъчен лизис.
Р. Койко, Д. Съншайн, Е. Бенджамини
63. Автоимунни заболявания. Причини за развитие. Класификация, патогенеза.Автоимунните заболявания са клас заболявания, хетерогенни по клинични прояви, които се развиват в резултат на патологично производство на автоимунни антитела или пролиферация на автоагресивни клонове на клетки убийци срещу здрави, нормални тъкани на тялото, което води до увреждане и разрушаване на нормалните тъкани и развитието на автоимунно възпаление. Обикновено имунната система на организма разпознава и унищожава чужди структури (бактерии, вируси, гъбички, протозои, чужди протеини, трансплантирани тъкани и др.), но в някои ситуации функционирането на имунната система е нарушено, което води до агресия на организма. собствените тъкани от факторите на имунната защита.
Автоимунните заболявания са група от заболявания, при които органите и тъканите на тялото се разрушават от собствената имунна система на тялото. Най-честите автоимунни заболявания включват склеродермия, системен лупус еритематозус, автоимунен тиреоидит на Хашимото, дифузна токсична гуша и др. В допълнение, развитието на много заболявания (инфаркт на миокарда, вирусен хепатит, стрептококови, херпесни, цитомегаловирусни инфекции) може да бъде усложнено от появата на автоимунна реакция.
Възможни причини
Производството на патологични антитела или патологични клетки убийци може да бъде свързано с инфекция на тялото с такъв инфекциозен агент, чиито антигенни детерминанти (епитопи) на най-важните протеини приличат на антигенните детерминанти на нормалните тъкани на тялото гостоприемник. По този механизъм се развива автоимунен гломерулонефрит след стрептококова инфекция или автоимунен реактивен артрит след гонорея.
Автоимунната реакция може също да бъде свързана с тъканна деструкция или некроза, причинена от инфекциозен агент, или промяна в тяхната антигенна структура, така че патологично променената тъкан да стане имуногенна за гостоприемника. Именно по този механизъм се развива автоимунен хроничен активен хепатит след хепатит В.
Третата възможна причина за автоимунна реакция е нарушение на целостта на тъканните (хисто-хематологични) бариери, които обикновено отделят някои органи и тъкани от кръвта и съответно от имунната агресия на лимфоцитите-гостоприемници. Освен това, тъй като обикновено антигените на тези тъкани изобщо не навлизат в кръвта, тимусът обикновено не произвежда отрицателна селекция (унищожаване) на автоагресивни лимфоцити срещу тези тъкани. Но това не пречи на нормалното функциониране на органа, докато тъканната бариера, отделяща органа от кръвта, е непокътната. Именно по този механизъм се развива хроничният автоимунен простатит: обикновено простатата е отделена от кръвта чрез кръвно-простатната бариера, антигените на простатната тъкан не навлизат в кръвта и тимусът не унищожава „анти-простатните“ лимфоцити. Но при възпаление, нараняване или инфекция на простатата, целостта на кръвно-простатната бариера се нарушава и може да започне автоагресия срещу простатната тъкан. Автоимунният тиреоидит се развива по подобен механизъм, тъй като нормално тироидният колоид също не навлиза в кръвния поток (кръво-тироидна бариера), само тиреоглобулин със свързани Т3 и Т4 се освобождава в кръвта. Известни са случаи, когато след травматична ампутация на око човек бързо губи второто си око: имунните клетки възприемат тъканите на здравото око като антиген, тъй като преди това те лизират останките от тъканите на унищоженото око. . Четвъртата възможна причина за автоимунната реакция на организма е хиперимунно състояние (патологично повишен имунитет) или имунологичен дисбаланс с нарушение на „селективната“ функция на тимуса, което потиска автоимунитета или с намаляване на активността на Т-супресорната субпопулация на клетките и повишаване на активността на субпопулациите убийци и помощници.
Механизъм на развитие
Автоимунните заболявания се причиняват от дисфункция на имунната система като цяло или на отделни нейни компоненти. По-специално, доказано е, че супресорните Т-лимфоцити участват в развитието на системен лупус еритематозус, миастения гравис или дифузна токсична гуша. При тези заболявания се наблюдава намаляване на функцията на тази група лимфоцити, които обикновено инхибират развитието на имунния отговор и предотвратяват агресията на собствените тъкани на тялото. При склеродермия се наблюдава повишаване на функцията на хелперните Т-лимфоцити (Т-хелпери), което от своя страна води до развитие на прекомерен имунен отговор към собствените антигени на организма. Възможно е и двата механизма, както и други видове дисфункция на имунната система, да участват в патогенезата на някои автоимунни заболявания.
64. Вторични имунодефицитни състояния. Етиология, механизъм на развитие. Роля в патогенезата на соматичните заболявания. Вторичните имунодефицитни състояния са нарушения на имунната система, които се развиват в късния постнатален период или при възрастни и не са резултат от генетични дефекти.
Те се развиват в резултат на действието на външни или вътрешни фактори и не са свързани с първично увреждане на генетичния апарат. Те се проявяват чрез дефицит на хуморален или клетъчен имунитет. Болестите, придружени от загуба на протеин, често водят до развитие на хуморален вторичен ID: изгаряния, нефротичен синдром, хроничен нефрит. Тежки вирусни инфекции (морбили, грип) и гъбични заболявания (кандидоза външна и вътрешна) водят до развитие на клетъчен вторичен ID. Появата на ID може да възникне и по вина на лекари, които дълго време използват имуносупресори при трансплантация на органи и лечение на различни сериозни заболявания (особено тумори): глюкокортикоиди, инхибитори на протеиновия синтез, антибиотици, противотуморни цитостатици, антиметаболити на пуриновата и пиримидиновата серия, рентгеново облъчване. Вторичните имунодефицити са често срещано усложнение на много заболявания и състояния. Основните причини за вторичен IDS:
1) недохранването и общото изтощение на тялото също водят до намаляване на имунитета. На фона на общото изтощение на тялото се нарушава работата на всички вътрешни органи. Имунната система е особено чувствителна към недостиг на витамини, минерали и хранителни вещества, тъй като осъществяването на имунната защита е енергоемък процес. Често намаляване на имунитета се наблюдава по време на сезонен дефицит на витамини (зима-пролет)
3) хелминтоза
4) загуба на фактори на имунната защита се наблюдава при тежка загуба на кръв, изгаряния или бъбречни заболявания (протеинурия, хронична бъбречна недостатъчност). Общата характеристика на тези патологии е значителна загуба на кръвна плазма или протеини, разтворени в нея, някои от които са имуноглобулини и други компоненти на имунната система (протеини на системата на комплемента, С-реактивен протеин). По време на кървене се губи не само плазма, но и кръвни клетки, следователно, на фона на тежко кървене, намаляването на имунитета има комбиниран характер (клетъчно-хуморален)
5) синдром на диария
6) стресов синдром
7) тежки наранявания и операции също възникват с намаляване на функцията на имунната система. По принцип всяко сериозно заболяване на тялото води до вторичен имунен дефицит. Това се дължи отчасти на метаболитни нарушения и интоксикация на организма и отчасти на факта, че по време на наранявания или операции се отделят големи количества надбъбречни хормони, които инхибират функцията на имунната система.
8) ендокринопатии (DM, хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм) водят до намаляване на имунитета поради метаболитни нарушения на организма. Най-изразено намаляване на имунната реактивност на организма се наблюдава при захарен диабет и хипотиреоидизъм. При тези заболявания производството на енергия в тъканите намалява, което води до нарушаване на процесите на клетъчно делене и диференциация, включително клетките на имунната система. На фона на захарния диабет честотата на различни инфекциозни заболявания се увеличава значително. Това се дължи не само на потискането на функцията на имунната система, но и на факта, че повишените нива на глюкоза в кръвта на пациентите с диабет стимулират пролиферацията на бактерии
9) остри и хронични отравяния с различни ксенобиотици (химически токсични вещества, лекарства, наркотични вещества). Намаляването на имунната защита е особено изразено при приемане на цитостатици, глюкокортикоидни хормони, антиметаболити и антибиотици
Сред вторичните имунодефицитни състояния, синдромът на придобитата имунна недостатъчност (СПИН) става все по-важен през последното десетилетие. Етиология на СПИН: причинителят на СПИН се класифицира като ретровирус от подсемейството на лентивирусите. Този вид е описан от Dalton. Вирусът навлиза в тялото с кръвта и нейните компоненти, с клетки по време на трансплантация на органи и тъкани, кръвопреливане от пациенти със СПИН, със сперма и слюнка през увредени лигавици или кожа. След това вирусът нахлува в човешки клетки, особено Т-хелперни лимфоцити, богати на CD4 рецептори (към които гликопротеините на вирусната обвивка имат висок афинитет), както и моноцити и невроглиални клетки. Вирусът може да се открие в циркулиращата кръв, слюнчените жлези, простатата, тестисите ХИВ може да се предава през плацентата от бременната жена на плода с последващо развитие на СПИН при детето Патогенеза на СПИН: подобно на други ретровируси, ХИВ изисква рецептор за прикрепване към клетъчната повърхност. ХИВ е фиксиран само към една специфична клетъчна структура – CD4 антигена. След като ХИВ навлезе в тялото, той се прикрепя към клетъчната мембрана, носеща CD4 антигена, и се слива с него чрез мембранно сливане или навлиза в клетката чрез пиноцитоза. След това вирусната обвивка се освобождава и вирусната РНК напуска основната структура. Под въздействието на вирусния ензим обратна транскриптаза, вирусната РНК се превръща в матрица за синтеза на двойноверижна ДНК, която навлиза в ядрото. След това вирус-специфичната ДНК се интегрира в хромозомите на клетката гостоприемник и ХИВ преминава в следващите клетъчни поколения с всяко клетъчно делене.Масивна смърт на Т-хелперните клетки възниква поради взаимодействието на вирусния протеин върху повърхността на заразените клетки с CD4 на повърхността на неинфектирани клетки. На фона на намаляване на Т-хелперните клетки, броят на естествените Т-клетки убийци намалява. Принципите на лечение на HIV инфекцията се основават на политерапията, т.е. върху използването на комплекс от последователно предписани действия, различни по структура, механизми и ефекти.
65. Първични имунодефицитни състояния. Класификация, патогенеза. Имунодефицитните състояния (ID) са постоянни или временни промени в имунния статус на организма, причинени от дефект в промените в имунния статус на организма, причинени от дефект в един или повече механизми на имунния отговор на антигенна експозиция. Първичните (наследствени и имунодефицити са вродени (генетични или ембриопатии) дефекти на имунната система, генетично обусловена неспособност на организма да реализира една или друга част от имунния отговор. Първичните имунодефицити са специфични и неспецифични. Ако дефектите засягат специфични механизми на реактивност (клетъчни реакции или образуване на антитела), първичните имунодефицити се наричат специфични.Ако неспецифичните механизми на реактивност (фагоцитоза) са повредени, говорим за неспецифични имунодефицити.Според класификацията на първичните първични специфични ИД, предложена от СЗО, в зависимост от преобладаващо увреждане на Т- и В-връзката на имунната система, се разграничават следните: 1) комбинирано (едновременно еднакво или различно ниво на тежест) увреждане на клетъчните (Т) и хуморалните (В) компоненти на имунната система. 2) с преобладаващо увреждане на клетъчния (Т) компонент, 3) с преобладаващо увреждане на хуморалния (В) компонент. Синдромът на Wiskott-Aldrich се характеризира с развитието на изразен дефицит на Т-лимфоцити с нарушение на тяхната структура и физикохимични свойства на мембраните, както и с появата на хипогамаглобулинемия. Клинично се проявява чрез развитие не само на вирусни, но и на алергични форми на патология.Синдромът на DiGeorge се характеризира с изразено инхибиране на клетъчните имунни реакции, намалени, но запазени хуморални имунни реакции. Пациентите не развиват реакции към ХЗТ и не отхвърлят трансплантации. Децата са силно податливи на развитие на кожни инфекции и гъбични заболявания. Заболяването е тежко и се характеризира с чести рецидиви. Синдромът на Дънкан (Duncan) е имунна недостатъчност, характеризираща се с повишена чувствителност към вируса на Epstein-Barr. Генът за повишена чувствителност към вируса е локализиран на Х-хромозомата, типът на наследяване на заболяването е рецесивен, поради което момчетата са засегнати. Пациентите с инфекциозна мононуклеоза развиват продължително фебрилно състояние, лимфаденопатия (увеличени лимфни възли), периферна кръвна лимфоцитоза, хепато- и спленомегалия. По-късно се образува В-клетъчен лимфом, най-често в терминалните части на тънките черва, от който пациентите умират. Смъртоносни резултати са причинени и от деструктивен хепатит, причинен от вируса на Epstein-Barr. Дефицитът на пурин нуклеозид фосфорилаза (PNP) се унаследява по автозомно рецесивен начин. Децата страдат от хипопластична анемия и изключително намалена функция на Т-клетките. Оротацидурията е наследствено заболяване на синтеза на пиримидин, което се проявява с повишена екскреция на оротова киселина (оротат) в урината, Т-лимфоцитен дефицит, мегалобластна анемия и забавено умствено и физическо развитие. При това заболяване се намалява активността на ензимите оротидил пирофосфорилаза и оротидил декарбоксилаза, които превръщат оротовата киселина в нуклеотидния оротидин монофосфат, необходим за синтеза на нуклеинови киселини.
66. Реакция на отхвърляне на трансплантант. Имунологична основа. Клинично значение.Реакцията на отхвърляне на трансплантанта е имунният отговор на реципиента към трансплантацията на чужд орган или тъкан. Има фулминантно, остро и хронично отхвърляне
Патогенеза
Факторите, ограничаващи тъканната трансплантация, са имунологичните реакции срещу трансплантираните клетки и наличието на подходящи донорски органи. Автотрансплантацията не предизвиква имунологични реакции на отхвърляне - трансплантация на собствени тъкани на гостоприемника от една част на тялото в друга (кожа, кости, вени), както и обмен на тъкани между генетично идентични (монозиготни) близнаци (изотрансплант), тъй като тъканта се възприема като „собствена“. При трансплантация на аваскуларни присадки (например роговица) не възниква имунологична реакция на отхвърляне, тъй като липсата на кръвообращение в присадката предотвратява контакта на имунните клетки с антигени и за развитието на имунен отговор е необходим контакт на антигена с клетките на имунната система са необходими. Трансплантацията на тъкан между генетично различни индивиди предизвиква имунологичен отговор, който може да доведе до отхвърляне. Тежестта на реакцията на отхвърляне нараства с нарастването на генетичните различия между донора и реципиента. В момента почти всички органи се трансплантират от хора.
Механизми на отхвърляне на присадката
Както хуморалните, така и клетъчните механизми играят роля при отхвърлянето на трансплантанта. Въпреки че отхвърлянето на трансплантант понякога се счита за проява на феномен на свръхчувствителност, тъй като възниква увреждане на клетките, това всъщност е нормален имунен отговор към чужди антигени.
Хуморални механизми
Хуморалните механизми се медиират от антитела, които могат да присъстват в серума на реципиента преди трансплантацията или да се развият след трансплантация на чужда тъкан. Предоперативното определяне на вече налични антитела срещу трансплантирани клетки се извършва чрез директно определяне на тъканна съвместимост, което се извършва in vitro чрез стадиране на реакцията между донорните клетки (кръвни лимфоцити) и реципиентния серум. Хуморалните фактори увреждат трансплантираната тъкан чрез реакции, които са еквивалентни на реакции на свръхчувствителност тип II и III. Взаимодействието на антитела с антиген на повърхността на трансплантираните клетки води до клетъчна некроза, а натрупването на имунни комплекси в кръвоносните съдове активира комплемента, което води до развитие на остър некротизиращ васкулит или хронична фиброза на интимата с вазоконстрикция. Имуноглобулините и комплементът в такива препарати могат да бъдат открити чрез имунологични методи.
Клетъчни механизми
Клетъчните механизми на отхвърляне причиняват Т-лимфоцити, които стават чувствителни към трансплантираните антигени. Тези лимфоцити причиняват увреждане на клетките чрез директна цитотоксичност и чрез секрецията на лимфокини. Т-клетъчното увреждане се характеризира с некроза на паренхимните клетки, лимфоцитна инфилтрация и фиброза. Клетъчните механизми са по-важни от хуморалните механизми в процеса на отхвърляне.
Клинични видове отхвърляне на присадката
Отхвърлянето на трансплантант има няколко форми: от бърза реакция, възникваща в рамките на няколко минути след трансплантацията, до бавни реакции, изразяващи се в дисфункция на трансплантираната тъкан няколко години след трансплантацията. Механизмите, включени в тези различни видове отхвърляне, също са различни.
Остро отхвърляне
Острото отхвърляне е светкавична реакция, която настъпва в рамките на няколко минути след трансплантацията и се характеризира с тежък некротизиращ васкулит с исхемично увреждане на трансплантирания орган. Натрупването на имунни комплекси и активирането на комплемента в стената на засегнатите съдове може да се определи чрез имунологични методи.
Острото отхвърляне се причинява от наличието в серума на реципиента на високи нива на предварително съществуващи антитела срещу антигени върху трансплантираните клетки. Реакцията на антитела с антигени причинява увреждане на имунния комплекс (тип феномен на Артус) в присадените съдове. След въвеждането на директен тест за тъканна съвместимост, острото отхвърляне стана рядко.
Остро отхвърляне
Острото отхвърляне се случва доста често и може да настъпи от няколко дни до месеци след трансплантацията. То е остро, защото въпреки че признаците на отхвърляне се появяват няколко месеца след трансплантацията, то прогресира бързо от момента, в който започне. Острото отхвърляне се характеризира с клетъчна некроза и органна дисфункция (напр. остра миокардна некроза и сърдечна недостатъчност при сърдечна трансплантация). При острото отхвърляне се включват както хуморалните, така и клетъчните механизми. Имунните комплекси се отлагат в малките съдове на трансплантата и предизвикват остър васкулит, водещ до исхемични изменения. Отхвърлянето на клетъчния имунитет се характеризира с некроза на паренхимните клетки и лимфоцитна инфилтрация на тъканите. При бъбречна трансплантация острото отхвърляне се проявява като остра бъбречна недостатъчност в резултат на некроза на бъбречните тубули с лимфоцитна инфилтрация на интерстициалната тъкан. За предотвратяване и лечение на остро отхвърляне се използват имуносупресивни лекарства като кортикостероиди (преднизолон) и циклоспорин или антилимфоцитен серум, които разрушават Т-клетките на пациента.
Хронично отхвърляне
Хроничното отхвърляне възниква при най-голям брой трансплантирани тъкани и причинява прогресивно влошаване на функцията на органа в продължение на месеци или години. Пациентите често имат епизоди на остро отхвърляне, които се спират от имуносупресивна терапия. При хронично отхвърляне се активира клетъчният имунитет (свръхчувствителност тип IV), което води до прогресивно разрушаване на паренхимните клетки. В засегнатата тъкан се развива фиброза с лимфоцитна инфилтрация. В някои случаи наличието на хроничен васкулит показва едновременна експозиция на антитела. Лечението на хронично отхвърляне се опитва да постигне баланс между увреждането на присадката и тежестта на токсичните ефекти на имуносупресивните лекарства, които обикновено се използват за предотвратяване на отхвърлянето. GVHD - болест на присадката срещу приемника.
Болест на присадка срещу гостоприемник (GVHD) или „вторично заболяване“ се развива при повечето пациенти след трансплантация на костен мозък за тежък комбиниран имунен дефицит. Болестта на присадката срещу приемника възниква като усложнение по време на трансплантация на костен мозък при пациенти с апластична анемия и левкемия. Понякога може да бъде следствие от кръвопреливане на реципиент с имунен дефицит. По-тежка (вродена) форма на GVHD е резултат от взаимодействието на майчините лимфоцити с антигените на хистосъвместимостта на тъканите на имунодефицитния плод.
67. Определение на понятието "злокачествен тумор". Основните фактори, обуславящи растежа на злокачествените новообразувания в общата структура на заболеваемостта при хората. Злокачественият тумор е тумор, чиито свойства най-често (за разлика от свойствата на доброкачествения тумор) го правят изключително опасен за живота на организма, което води до наименованието „злокачествен“. Злокачественият тумор се състои от злокачествени клетки. Понякога всеки злокачествен тумор неправилно се нарича рак (което е само частен случай на злокачествен тумор).
Злокачественото новообразувание е заболяване, характеризиращо се с появата на неконтролируемо делящи се клетки, способни да проникнат в съседни тъкани и да метастазират в отдалечени органи. Заболяването е свързано с нарушена клетъчна пролиферация и диференциация поради генетични нарушения.
Неконтролираното клетъчно делене също може да доведе до доброкачествен тумор. Доброкачествените тумори се отличават с това, че не образуват метастази, не проникват в други тъкани и поради това рядко са животозастрашаващи. Въпреки това, доброкачествените тумори често се превръщат в злокачествени (туморна дегенерация).
Окончателната диагноза на злокачествен тумор се поставя след хистологично изследване на тъканна проба от патолог. След диагностициране се предписва хирургично лечение, химиотерапия или лъчева терапия. Тъй като медицинската наука се подобрява, леченията стават по-специфични за всеки тип тумор.
Без лечение злокачествените тумори обикновено прогресират до смърт. Повечето тумори са лечими, въпреки че резултатите от лечението варират в зависимост от вида на тумора, местоположението и стадия му.
68. Етиология на злокачествения растеж. Ролята на производствените фактори за възникването му.Злокачествените тумори възникват в резултат на злокачествена трансформация (злокачественост) на нормални клетки, които започват да се размножават неконтролируемо, губейки способността си да претърпят апоптоза. Злокачествената трансформация се причинява от една или повече мутации, които карат клетките да се делят за неопределено време и нарушават механизмите на апоптоза. Ако имунната система на организма не разпознае навреме такава трансформация, туморът започва да расте и метастазира с течение на времето. Метастазите могат да се образуват във всички органи и тъкани без изключение. Метастазите най-често се образуват в костите, черния дроб, мозъка и белите дробове.
Веществата с ароматна природа (полициклични и хетероциклични ароматни въглеводороди, ароматни амини), някои метали и пластмаси имат изразено канцерогенно свойство поради способността им да реагират с клетъчната ДНК, нарушавайки нейната структура (мутагенна активност). Канцерогенните вещества се съдържат в големи количества в продуктите на изгаряне на автомобилни и авиационни горива и в тютюневите катрани. При продължителен контакт на човешкото тяло с тези вещества могат да се появят заболявания като рак на белите дробове, рак на дебелото черво и др.. Известно е също, че ендогенните химически канцерогени (ароматни производни на аминокиселината триптофан) причиняват хормонално зависими тумори на половите органи.
Злокачествените неоплазми (МН) при деца и юноши (рак в детска възраст) се различават от злокачествените тумори при възрастни по хистопатология, клинични прояви, биологични характеристики, отговор на лечението и прогноза. Ако при възрастните туморите са по-често от епителен характер и възникват в органи като белите дробове, млечните жлези, червата, простатната жлеза и яйчниците, то при децата туморите се образуват по-често от мезенхимни структури в резултат на погрешно развитие на ембрионални клетки .
Туморите при децата са много по-рядко срещани, отколкото при възрастните. Злокачествените новообразувания в детска възраст представляват само 2% от всички злокачествени тумори при човека. Те обаче заемат едно от челните места сред причините за смъртност при децата. В икономически развитите страни детската смъртност от злокачествени новообразувания е на второ място след злополуките и възлиза на 10%.
Химическите канцерогени причиняват развитието на тумори при хората при приблизително 80% от всички неоплазми. Ехогенните канцерогени от промишлен, промишлен, медицински и битов произход включват: полициклични ароматни въглеводороди, амино съединения, ароматни амино съединения, нитрозо съединения, фалатоксини, азбест. Ендогенните канцерогени включват холестерол и неговите производни (стероидни хормони, особено естрогени и жлъчни киселини), производни на тирозин, триптофан и други аминокиселини, свободни радикали, пероксиди.
, Естетическа, биологична и културна роля на колоидните системи, 1. Мястото и ролята на безопасността в професионалната дейност..до, Изследване на парите и тяхната роля в икономиката.docx, Каква роля играе семейството в развитието на личността.docx , Галперин П.Я. Поетапно формиране на манталитета. actions.docx, PR 01 Дефиниране на идеята за проект. Оформяне на целите на проекта в рамка, Мястото и ролята на философията в културата на ХХ век..docx.
Ефекторната роля на комплемента. Образуване на мембранно атакуващ комплекс и неговата роля в клетъчния лизис.
а) участва в лизиране на микробни и други клетки (цитотоксичен ефект);
б) притежава хемотаксична активност;
в) участва в анафилаксия;
г) участва във фагоцитозата.
Основните полезни ефекти на комплемента:
помощ при унищожаване на микроорганизми;
интензивно отстраняване на имунни комплекси;
индукция и усилване на хуморалния имунен отговор.
Системата на комплемента може да причини увреждане на собствените клетки и тъкани на тялото в следните случаи:
ако възникне генерализираното му масивно активиране, например със септицемия, причинена от грам-отрицателни бактерии;
ако активирането му се случи във фокуса на тъканна некроза, по-специално по време на миокарден инфаркт;
ако активирането настъпи по време на автоимунна реакция в тъканите.
Първа фаза: прикрепване на C6 към C5b върху клетъчната повърхност. След това C7 се свързва с C5b и C6 и прониква през външната мембрана на клетката. Последващото свързване на C8 към C5b67 води до образуването на комплекс, който прониква по-дълбоко в клетъчната мембрана. Върху клетъчната мембрана C5b-C8 действа като рецептор за C9, молекула от перфоринов тип, която се свързва с C8. Допълнителни С9 молекули взаимодействат в комплекс с С9 молекулата, за да образуват полимеризиран С9 (поли-С9). Те образуват трансмембранен канал, който нарушава осмотичния баланс в клетката: през него проникват йони и влиза вода. Клетката набъбва и мембраната става пропусклива за макромолекулите, които след това напускат клетката. В резултат на това настъпва клетъчен лизис.
Система за комплименти - комплекс от сложни протеини, които постоянно присъстват в кръвта. Това е каскадна системапротеолитични ензими , предназначен захуморален защитавайки тялото от действието на чужди агенти, той участва в изпълнениетоимунен отговор тяло. Той е важен компонент както на вродения, така и на придобития имунитет.
По класическата пътека комплементът се активира от комплекса антиген-антитяло. За да направите това, е достатъчно една молекула IgM или две молекули IgG да участват в свързването на антигена. Процесът започва с добавянето на компонент C1 към комплекса AG+AT, който се разпада на субединициC1q, C1r и C1s. След това реакцията включва последователно активирани "ранни" компоненти на комплемента в последователността: C4, C2, NW. „Ранният” компонент на комплемента С3 активира компонента С5, който има свойството да се прикрепя към клетъчната мембрана. На компонента C5 чрез последователно добавяне на „късните“ компоненти C6, C7, C8, C9 се образува литичен или мембранно-атакуващ комплекс, който нарушава целостта на мембраната (образува дупка в нея) и клетката умира в резултат на осмотичен лизис.
Алтернативен път активирането на комплемента става без участието на антитела. Този път е характерен за защита срещу грам-отрицателни микроби. Верижната каскадна реакция в алтернативния път започва с взаимодействието на антигена с В протеини, D и пропердин (P) с последващо активиране на S3 компонента. Освен това реакцията протича по същия начин, както при класическия начин - образува се мембранен атакуващ комплекс.
Лектин Поставете b активирането на комплемента също се случва без участието на антитела. Инициира се от специален протеин, свързващ манозатакръвен серум, който след взаимодействие с манозни остатъци на повърхността на микробните клетки катализира С4. По-нататъшната каскада от реакции е подобна на класическия път.
При активирането на комплемента се образуват продукти на протеолизата на неговите компоненти - субединици С3 и С3b, С5а и С5b и други, които имат висока биологична активност. Например, C3 и C5a участват в анафилактични реакции, са хемоатрактанти, C3b играе роля в опсонизацията на обекти на фагоцитоза и т.н. Сложна каскадна реакция на комплемента възниква с участието на Ca йони 2+ и Mg 2+.
